摘要：金钱松Pseudolarix amabilis为松科（Pinaceae）金钱松属植物，为我国特有树种。其根皮或近根皮可作为药用，名为土荆皮，其性辛、温；归肺、脾经，具有杀虫、疗癣、止痒作用，可用于疥癣瘙痒，在我国民间作为药用已有悠久历史。迄今从金钱松分离出215个化合物，主要为二萜类、三萜类、倍半萜类、苯丙素类、黄酮类、甾醇类及其它化学成分。现代药理研究表明金钱松具有抗菌、抗肿瘤、抗生育、抗血管生成等活性。就金钱松的化学成分及药理作用方面进行总结，以期为金钱松深入的研究开发及利用提供科学的依据。

金钱松Pseudolarix amabilis(J.Nelson)Rehder为我国特有松科金钱松属植物。其根皮或近根皮被称为土荆皮，又名土槿皮，最早记录于《本草纲目拾遗》。土荆皮性温、味辛、有毒，具有较好的止痒、杀虫等功效。对土荆皮化学成分的分离始于1982年李珠莲等[1]对土荆皮甲酸（pseudolaric acid A，PAA）和土荆皮乙酸（pseudolaric acid B，PAB）的分离和结构鉴定，因土荆酸具有良好的抗真菌活性，引起了研究者的极大兴趣，近年来，随着对金钱松研究的深入，国内外学者从金钱松的根皮、细枝条、叶子、种子及球果中分离到二萜类、三萜类、倍半萜类、木脂素类及黄酮类等多样的化学成分，并对这些天然成分进行了抗菌、抗肿瘤、抗生育、抗血管生成等广泛的生物活性研究。作者综述了金钱松植物的化学成分及其生物活性的研究情况，便于对其更好地开发利用。

1、金钱松化学成分

1.1二萜类

迄今为止从金钱松中分离36个二萜类化合物，主要来自土荆皮，其中土荆皮酸及其衍生物32个，另外还有4个贝壳杉烷型二萜（表1，图1）。土荆皮酸类为双环二萜内酯结构，其骨架为由七元环和五元环反式稠合的特殊薁类基本骨架，3位有8个碳原子的侧链，7位连有甲基，10位的羧基和11位的羟基成内酯环。

1.2三萜类

金钱松中三萜类成分主要来源于金钱松种子，细枝条和树叶中也有发现，根皮中鲜有获得三萜的报道。金钱松中分离获得的主要是高度氧化、重排和开环的环阿屯烷型三萜（表2，图2），其结构具有多样化特点。可大致分为7种主要类型：A型为简单环阿屯烷型，共12个化合物（37～48）；B型为E环和F环成螺缩酮的环阿屯烷型，共分离到4个化合物（49～52）；C型为A环开环的环阿屯烷型，包括化合物53～59；化合物60～63属于D型，其结构特点为E环和F环成螺缩酮且A环为七元内酯环的环阿屯烷型；E型化合物有13个（64～76），其结构特点为在D型基础上，B环9、10位碳碳单键断裂后扩环为七元环；F型与E型的不同在于，A环为五元呋喃环或开环，化合物77～86即为F型；G型（87～92）的结构特点在E型基础上8、9位碳碳单键断裂，B环和E环合并为十一元大环。

除了主要的环阿屯烷型四环三萜外，金钱松中还分离到数量较少的达玛烷型（93），羊毛脂烷型（94）及甲基重排的羊毛脂烷型（95～96）四环三萜及降三萜（97～99），结构独特的具有16,24-cyclo-26-norlanostane骨架的降三萜（105～106）和三萜（107）；齐墩果烷型（100～103）及羽扇豆烷型（104）五环三萜等其他结构类型的三萜。

另外金钱松中还分离出3个新的二萜与三萜的二聚体，Li等[35]从金钱松根皮中分离pseudolaridimer A（108）和pseudolaridimer B（109）。Tian等[36]从金钱松中分离出pseudolaridimer C（110）。

1.3倍半萜类

金钱松中分离出的25个倍半萜类化合物（111～135），结构类型主要为桉叶烷型倍半萜，且结构呈现高度氧化状态，分子中的羟基通常和乙酸、异丁酸、2-甲基丁酸、苯甲酸、3-呋喃甲酸及烟酸等成酯。Jiang等[37]从金钱松的根皮中分离出3个新的类倍半萜烯类化合物及5个已知结构的倍半萜（111～118），Jiang等[38]从金钱松细枝条中分离出2个新的倍半萜醇酯（119、120）以及14个已知的倍半萜醇酯类化合物（121～133，135），蔡田芝等[7]从金钱松根皮中分离到2个已知倍半萜类化合物（121和134）。

1.4苯丙素类

从金钱松根皮和细枝条中共分离到35个苯丙素类化合物，包括木脂素类化合物23个，简单苯丙素类化合8个，香豆素类成分4个。木脂素类化合结构类型也呈现多样性，包括苯骈呋喃类（136～144）、二苯基丁烷类（145），木脂内酯类（146～149）、环木脂素类（150～152）和单环氧木脂素类（153～156）等。

1.5其他类型化合物

从金钱松中还分离到11个黄酮类化合物（171～181），主要来源于金钱松根皮中。苯甲酸衍生物及苷类7个（182～188）、甾体类化合物5个（189～193）、单糖及二糖衍生物4个（194～197）、单萜苷3个（198～200）及其他类成分15个（201～215）。

2、金钱松的药理作用与攻效

2.1抗菌活性

土荆皮在民间广泛用于治疗癣症。研究人员发现土荆皮醇提物与水提物均有一定抗菌活性，1 mg/mL醇提物可使得白色念珠菌（1×103cfu/mL）、威克海姆原藻（2×104cfu/mL）与啤酒酵母GL-7（2×104cfu/mL）完全无生长；水提物对尖孢镰刀菌Fusariumoxysporum、新型隐球菌Cryptococcus neoformans和疣状瓶霉Phialophoraverrucosa有良好的抑制作用，其最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）分别为1.56、1.56、1.56 mg/mL[19]，PAB为其主要的抗菌成分。Li等[41]通过抑菌活性实验证明，PAB对白色念珠菌Canidiaalbicans、石膏样小孢子菌Microsporum gypseum、球拟酵母菌Torulopsispetrophilum和须藓毛藓菌Trichophytonmentagrophytes的抑菌作用明显，其中对于念珠菌以及球拟酵母菌的疗效与两性霉素B相当，MIC分别为1.56μg/mL和0.78μg/mL。葛新等[42]发现PAB在较低质量浓度下对金黄色葡萄球菌（MIC＝0.2 mg/mL）、表皮葡萄球菌（MIC＝1.0 mg/mL）、奇异变形杆菌（MIC＝1.0 mg/mL）、大肠杆菌（MIC＝0.5 mg/mL）、福志贺菌（MIC＝0.5 mg/mL）的细菌繁殖体均有明显的抑菌作用，且对革兰阴性菌的抑菌效果强于革兰阳性菌[3,42]。此外，金钱松中对白色念珠菌有抗菌活性的化合物有1（MIC＝6.25μg/mL）、90（MIC90＝21.96μg/mL）、67（MIC＝24.32μg/mL）、68（MIC90＝20.40μg/mL）、137（MIC90＝14.82μg/mL）、148（MIC90＝33.58μg/mL）、138（MIC90＝9.90μg/mL）和156（MIC90＝11.76μg/mL）[12,16,18,43-44]。Guo等[22]发现化合物51对革兰阴性菌大肠杆菌具有较强的活性，其MIC为13.41μg/mL，化合物67对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌有较强的抑菌活性，MIC为0.68μg/mL。

2.2抗肿瘤活性

研究人员在金钱松中发现了一系列对肿瘤细胞有细胞毒性的化合物，表6总结了金钱松中天然化合物对特定癌细胞系的细胞毒性（IC50＜10µg/mL）[5,16,20,35-36]。

PAB是金钱松抗肿瘤活性最主要的化合物，其对肺癌、胃癌、肝癌、肠癌和卵巢癌等多种肿瘤细胞具有良好的抗癌作用，PAB抗肿瘤机制可大致分为3类：诱导癌细胞凋亡，诱导发生细胞周期G2/M期阻滞，诱导癌细胞自噬，见表7。

2.2.1诱导癌细胞凋亡王丹[45]在用PAB处理胃癌BGC-823细胞时，发现PAB可增加Bax的表达，并且降低Bcl-2的表达来诱导癌细胞凋亡。研究发现PAB可下调凋亡抑制因子Survivin的表达、并导致NF-κB通路中断[46-47]。Li等[48]发现，PAB所处理的宫颈癌HeLa细胞可通过激活Caspase-3促进细胞凋亡。此外，Qi等[49]在PAB处理的纤维肉瘤L929中，ROS分泌增加，ROS水平提高从而导致B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）裂解进而通过Caspases诱导癌细胞发生凋亡。Song等[50]发现PAB可通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）诱导细胞死亡，在神经胶质瘤A172细胞内，PAB降低了c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）表达水平，提高了P38表达水平。综上，PAB诱导细胞凋亡通过调节Bcl-2家族表达水平、下调凋亡抑制因子表达、促进Caspases与ROS的产生，并且通过调节MAPK信号通路实现其诱导细胞凋亡作用。

2.2.2细胞周期G2/M期阻滞研究表明在用PAB（2μmol/L）处理12 h后，与对照组相比，加药组G2/M期细胞比例显著提高，可见PAB可使癌细胞细胞周期发生G2/M期阻滞[45]。其作用机制可能与PI3K/Akt通路、p53基因、ERK、过氧化物酶体增长因子活化受体（peroxisomeproliferators-activated receptors，PPARs）有关。对胃癌BGC-8245经PAB处理后，发现PAB通过下调PI3K/Akt途径导致细胞周期阻滞于G2/M期[51]。通过对比人肺癌H460细胞（存在p53）和人肺癌H1299细胞（无p53），发现PAB在体外对人肺癌A549细胞的抗肿瘤作用涉及通过激活p53途径诱导衰老，且与高葡萄糖利用有关[52]。此外，PAB作用于肝癌细胞后可致ERK1/2传导通路被抑制[53]。

2.2.3诱导癌细胞自噬Wang等[54]发现，以4μmol/L的PAB处理人肺成纤维MRC5细胞，在36 h时，LC3 I和Beclin-1蛋白表达增加，LC3 I转化为LC3 II。表明PAB通过自噬相关蛋白的表达诱导自噬。

2.2.4其他PAB可以通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）依赖性基因转录而充当PPARγ的激动剂进而抑制癌细胞增殖[43]。Wang等[51]发现PAB通过增加E-钙黏着蛋白，Ezrin和Kiss-1的表达并降低基质金属蛋白酶-9和血管内皮生长因子的表达来抑制人胃癌细胞的迁移。

2.3抗生育活性

金钱松中主要的抗生育化合物为PAA和PAB，两者均无雌激素样、抗雌激素样及抗黄体酮活性[41,64]，且PAB抗早孕作用和毒性明显强于PAA[4,65]，PAA和PAB及其糖苷衍生物并不会影响胎儿着床，而是在动物怀孕的早、中期诱导与蜕膜出血和坏死相关的非雌激素终止[43]。

将PAA混悬于1%甲基纤维素中，经口服给药，对大鼠、仓鼠及狗均可产生明显的抗早孕作用，其中PAA对大鼠抗早孕、中孕明显，但抗着床作用不明显；经皮下及阴道给药也能产生明显的抗早孕作用[66]。sc、im、ig或iv给予PAB的碳酸氢钠溶液对大鼠和家兔都能产生明显的抗早孕作用，其抗早孕的有效剂量能使妊娠大鼠的蜕膜细胞变性、出血和坏死[4]。王伟成等[64,67]研究发现，PAB的抗生育作用可能是通过作用于母体血管系统，使子宫的微血管收缩，血流量减少，而影响了母体对胚胎的血液供给，从而导致胚胎死亡。张燕林等[68]发现，PAB抑制仓鼠卵子受精能力而对精子活力和受精能力无影响。

2.4抗血管生成作用

将人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）暴露于PAB（0.625～5.000μmol/L）72后，HUVECs的增殖受到明显的抑制作用；PAB（0.313～2.500μmol/L）以剂量依赖的方式逆转了由血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）触发的血管形成，导致形成了不完整和稀疏的肾小管网络，可见PAB可明显抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，且可破坏新形成的内皮管腔和微血管，显示出其明显的体内抗血管生成活性[69]。多位学者进行研究以探求PAB抗血管生长的机制。Li等[43,70]通过刺激人类乳腺癌MDA-MB-468细胞中的泛素蛋白酶途径减少缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor lα，HIF-lα）从而表现出抑制内皮细胞和抑制肿瘤细胞旁VEGF产生的双重抗血管生成活性；Liu等[71]发现PAB通过下调VEGF、HIF-1α、cyclins和上调cdc蛋白表达从而抑制血管生成。PAB还可以增加磷酸化的c-Jun，同时降低Ser63/73的非磷酸化的c-Jun，破坏其稳定HIF-1α的功能[72]。Tan等[69]发现PAB在HUVECs中通过抑制PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路和KDR/flk-1的去磷酸化来对VEGF导致的抗凋亡作用起拮抗作用并且诱导内皮细胞凋亡。研究表明PAA处理对EVC-304正常内皮细胞产生抑制作用，可抑制细胞迁移和血管形成，并减少VEGF的产生，也具有一定的抗血管生成活性[73]。

2.5免疫抑制活性

Li等[74]发现，PAB通过抑制NF-κB信号通路、IKB-α和p38的磷酸化以及减少IL-2的分泌和降低分化群25（cluster of differentiation-25，CD25）的表达水平来抑制人类T淋巴细胞活化。Wei等[75]发现，PAB可抑制由伴刀豆球蛋白A刺激的T淋巴细胞和由二硝基苯基修饰的脾细胞刺激的抗原特异性T淋巴细胞的增殖。此外，初步结果表明PAB可以调节CD4+T细胞，包括辅助性T细胞1（T helper 1 cells,Th1）、辅助性T细胞17（T helper 17 cells，Th17）和调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）的分化平衡，PAB可能会干扰CHS小鼠的Th1反应，通过降低CD4+，IFN-γ+细胞（Th1），并且通过STAT3途径抑制IL-6表达来调节Tregs/Th17平衡，然后影响相应的细胞因子发挥免疫调节特性[76]。

2.6抗炎活性

研究表明，PAB具有一定的抗炎活性。PAB通过抑制T细胞活化和增殖表现出中等的抗炎作用[43]，Yang等[77]发现，PAB可以减轻特应性皮炎样皮肤病变。在鼠接触性超敏反应模型中，PAB可抑制IFN-γ和IL-6的表达，在局部应用中，可增加IL-4、IL-10和TGF-β的mRNA表达，并下调IFN-γ、IL-6、IL-17和TNF-α的表达，抑制M1表型标志物（IL-1β、iNOS、TNF-α）的mRNA水平，同时提高了M2表型标志物精氨酸酶-1（arginase 1，Arg 1）和甘露糖受体C-1（mannose receptor C-type 1，Mrc 1）的mRNA水平；李玉秀等[76,78]发现PAB抑制脂多糖诱导RAW264.7细胞炎症反应，通过刺激PPAR依赖性基因转录。

2.7其他

2.7.1止血作用以土荆皮醇提物制成的止血粉，对大股动脉切口、断肢出血、肝脾切口的止血，作用良好。药物与血液接触后，在适当压力下即形成富有弹性的膜状物[4]

2.7.2胆囊自截作用许正生等[42,79]研究表明，复方土荆皮酊能使胆囊粘膜细胞的细胞核、细胞器、膜结构及细胞间连接结构发生不可逆的改变，处理8周不仅导致粘膜的炎症、坏死以致完全破坏兔的胆囊粘膜，同时还引起胆囊壁的纤维化，最终形成疤痕，部分胆囊还自行脱落。

2.7.3抗微管作用Wong等[80]通过实验确定微管是PAB的分子靶点，通过直接与微管蛋白作用诱导细胞凋亡，从而发挥其抗微管生成的活性；PAB与秋水仙素竞争微管蛋白结合位点，使得微管解聚、破坏微管蛋白和肌动蛋白的细胞骨架[58,77,81-82]。

2.7.4抗耐药性葛立新[83]发现PAB可通过下调MRP1基因以及编码的膜蛋白的表达水平来抑制胃癌化疗耐药的作用，且其逆转胃癌细胞化疗耐药作用可能与下调p-AKT与p-GSK3β分子表达水平有关；Wong等[80]发现PAB可避免P-糖蛋白过度表达诱导的耐药性。

2.7.5抑制瘢痕增生Cao等[84]发现，PAB对抑制瘢痕增生有一定效果，其机制可能是通过干扰微管聚集并破坏细胞骨架、抑制Smad7基因表达以及诱导细胞凋亡。

2.7.6抗病毒活性Yu等[85]发现PAB通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞于G2/M期从而抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）的产生；Chen等[20]发现，化合物49和51具有抗病毒活性，对Vero细胞中的纯疱疹病毒Ⅱ型（herpes simplex virus-2，HSV-2）斑块形成具有体外抑制作用。

2.7.7抗氧化作用回晶等[86]研究发现土荆皮多糖通过其自身较强的还原力，可清除OH自由基，抑制自发性和Fe2+-Cys所致丙二醛（malondialdehyde，MDA）的产生，从而表现出明显的抗氧化作用。Luo等[87]研究发现金钱松显示出清除ONOO-的能力，并有效保护生物分子免受ONOO-所导致的伤害。

2.7.8其他作用Lei等[8]发现化合物1、8、47、48、81和99在体外显示出对蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的抑制作用。PTP1B被认为是治疗肥胖和2型糖尿病的潜在靶标，暗示其存在着治疗糖尿病以及肥胖的潜力。此外，研究人员还发现金钱松中的化合物1、3、49、51、60、66、67、72和84对11β-羟基类固醇脱氢酶1有抑制作用[18,32]。

3、结语

金钱松是我国特有单种属植物，其根皮或近树皮可作为药用，名叫土荆皮，其性辛，温，有毒，归肺、脾经。金钱松中存在着大量内生真菌，其中有多种菌株具有一定的抗菌活性，可为抗菌药物的开发利用提供新的思路。金钱松的主要成分为PAB，大量研究表明，土荆皮乙酸具有良好的抗真菌、抗肿瘤、抗生育等多种作用。其中土荆皮乙酸可对多种肿瘤细胞有抑制作用。由国家统计局数据表明，2018年城市居民死亡人数中25.98%死于恶性肿瘤，在农村居民死亡人数在中占比22.96%，恶行肿瘤严重威胁到人民的生命安全。而目前多数抗癌药物选择性低，化学治疗过程中会影响体内正常细胞生理活性。而金钱松所含的某些化合物，尤其是PAB对癌细胞表现出了一定的选择性且相对无毒，因此应加强对金钱松的成分研究，明确其抗肿瘤的活性成分和作用机制，开发新型专一、高效的抗癌药物。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

来源：李斌，段淑莉，王思成，曾妮，姚清颖，姚旺，张在其，彭彩云，王炜．金钱松化学成分及药理活性研究进展[J].中草药,2021,52(19):6096-6110.

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