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肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。对于晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是首选治疗方案，但获得性耐药难以避免，多在用药10—24个月后出现。因此，探索TKI耐药的分子机制并寻找新的治疗策略具有重要的临床意义。

近日，郑州大学的Bing-Hua Jiang/Lin Wang教授团队在本刊发表了题为“PDK1 elevation was induced by epigenetic modifications of KDM3A and METTL16 to mediate TKI resistance and cancer development”的研究论文。该研究揭示了KDM3A/METTL16/PDK1轴通过表观遗传修饰介导EGFR-TKI耐药的机制，并证实PDK1抑制剂JX06与吉非替尼联合治疗具有协同抗肿瘤效应。

研究团队首先发现，PDK1（丙酮酸脱氢酶激酶1）在吉非替尼耐药细胞系（PC-9/G、HCC827/OR）中表达显著上调。PDK1敲除使细胞对TKI治疗更敏感，而PDK1过表达则使敏感细胞产生耐药。功能实验表明，PDK1过表达促进葡萄糖消耗和乳酸产生，并增强细胞增殖能力。TCGA数据库分析显示，PDK1高表达与肺癌患者预后不良相关。

机制研究揭示了一条表观遗传调控轴：组蛋白去甲基化酶KDM3A通过H3K9去甲基化促进PDK1转录；同时，KDM3A上调RNA m⁶A甲基转移酶METTL16，后者通过m⁶A修饰增强PDK1 mRNA稳定性（图1）。研究还发现IGF2BP1作为m⁶A阅读蛋白识别并稳定修饰后的PDK1 mRNA。

图1 METTL16通过m⁶A修饰增强PDK1 mRNA稳定性（原文中Figure 4）

在治疗策略探索中，研究团队发现PDK1抑制剂JX06与吉非替尼在体外可协同诱导细胞凋亡。为验证其体内疗效，研究者建立了肺癌异种移植瘤模型。结果显示，JX06与吉非替尼联合治疗显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积和重量均明显减小，且对正常细胞毒性较低（图2）。免疫组化染色显示，联合治疗组Ki67和CD31表达明显降低，提示肿瘤增殖和血管生成受到抑制。

图2 JX06与吉非替尼联合治疗在体内显著抑制肿瘤生长（原文中Figure 7）

综上所述，该研究阐明了PDK1在EGFR-TKI获得性耐药中的关键作用及其表观遗传调控机制。KDM3A通过H3K9去甲基化促进PDK1转录，同时上调METTL16；METTL16通过m⁶A修饰增强PDK1 mRNA稳定性，由此形成表观遗传调控网络。PDK1抑制剂JX06与吉非替尼联合治疗具有协同抗肿瘤效应，为克服EGFR-TKI耐药提供了实验依据。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004362

引用这篇文章：

Zhou Z, Zhang R, Zhang Z, et al. PDK1 elevation was induced by epigenetic modifications of KDM3A and METTL16 to mediate TKI resistance and cancer development. Genes Dis. 2026;13(4):101947.