背景：21世纪，全球2型糖尿病(T2DM)正以惊人的速度增长。确定与T2DM发展有因果关系的因素可以为疾病预防提供重要的证据基础，并提供新的治疗方案。肠道微生物群(GM)是一个复杂的生态系统，由大约4 × 1013种共生细菌、原生动物、真菌、古细菌和病毒组成。

转基因涉及人体多种生理活动，如代谢、炎症过程和免疫反应。越来越多的证据表明，转基因在T2DM等代谢性疾病中起着重要作用。T2DM患者存在代谢紊乱和慢性炎症状态，并伴有GM紊乱。还发现了转基因成分的变化与T2DM的发展以及相关并发症之间的显著相关，例如，拟杆菌门/厚壁菌门的不平衡与肠道通透性增加有关，细菌副产物通过渗漏的肠道屏障浸润，引发糖尿病的炎症反应。据报道，一些细菌，如发酵乳杆菌、植物和干酪乳杆菌、肠道玫瑰菌、嗜粘杆菌和脆弱拟杆菌，也可以通过降低促炎标志物和维持肠道屏障完整性来降低糖尿病发展的风险，从而发挥保护作用。然而，有必要区分引起该疾病的转基因特征和由该疾病或其治疗引起的特征。

孟德尔随机化(MR)是评估可改变暴露或风险因素与临床相关结果之间观察到的因果关系的的工具。MR与传统的观察性流行病学研究相比，可以消除混杂偏倚，并有助于分离难以随机化或易受测量误差影响的表型分组风险变量的因果途径。此外，由于遗传密码不受环境因素或临床前疾病的影响，MR结果不容易受到反向因果关系引起的偏差的影响。

近年来，MR分析逐渐被应用于探讨GM与T2DM风险的因果关系。目前的研究仅限于探索特定家族或属中GM丰度与2型糖尿病发生之间的因果关系。有研究发现酸胺球菌属、聚集菌属、厌氧菌属、Blautia属、Desulfovibrio属、Dorea属和Faecalibacterium属名义上与T2DM有关。Xiang等人认为链球菌科与欧洲人群中较高的T2DM风险相关，而酸胺球菌科与亚洲人群中T2DM存在因果关系。大多数先前的队列依赖于16s核糖体RNA (rRNA)测量，这无法在物种水平上进行细菌或途径丰度鉴定。事实上，物种和途径丰度的测量对于进一步研究个体的转基因至关重要，因为即使是同一属中也不能保证生理过程中的代谢一致性。

目的：本研究基于现有的转基因分类群(包括门、纲、目、科、属和种)，对转基因与T2DM发生的潜在因果关系进行了两样本MR分析，以期为T2DM的预防提供一些循证证据。

方法：本双样本MR研究基于MiBioGen联盟和荷兰微生物组计划(Dutch Microbiome Project, DMP)进行的全基因组关联研究(GWAS)荟萃分析的GM汇总统计数据，而T2DM的汇总统计数据来自FinnGen联盟发布的数据。采用逆方差加权(IVW)、MREgger、强度检验(F)和加权中位数方法来检验GM与T2DM发病之间的因果关系。Cochran’s Q统计量用于量化工具变量的异质性。采用Bonferroni校正来校正多重检验的偏倚。我们还进行了反向因果分析。

结果：经校正的IVW估计显示，草藻杆菌科(OR = 1.0704)和草藻杆菌属(OR = 1.0874)相对丰度的增加与T2DM的发生率升高相关，粪种(OR = 0.9460)相对丰度的增加与T2DM的发生率升高相关。IVW结果显示，Betaproteobacteria纲、Lactobacillaceae科、finegoldii种、longum种与T2DM的关系也有统计学意义(均P < 0.05)。

表1 GM和T2DM数据来源信息。

图1肠道微生物群(GM)丰度与2型糖尿病(T2DM)风险的潜在因果关系。不同颜色的直方图表示gm的不同水平。柱的向外方向表示GM是T2DM的潜在危险因素(OR > 1)，而向内方向表示GM是潜在的保护因素(OR < 1)。

表2 GM与T2DM风险的关系。

图2 不同水平的肠道微生物群(GM)与2型糖尿病(T2DM)之间的潜在因果关系使用反方差加权、MR-RAPS和加权中位数方法评估GM类、科、属和种水平与T2DM的潜在关联。其中深蓝色代表类水平，红色代表科水平，绿色代表属水平，浅蓝色代表种水平。

结论：GM与T2DM有潜在的因果关系，尤其是粪种、细尾种和长尾种。还需要进一步的研究来澄清某些与先前发现相矛盾的结果。

原文出处： 

Hongyan, Zhang,  Li, Ma, Association between gut microbiota and onset of type 2 diabetes mellitus: a two-sample Mendelian randomization study.Front Cell Infect Microbiol 2024/04/10;14

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