与传统癌症治疗相比，光动力疗法（PDT）具有精确、有效的细胞毒性作用和较低的耐药风险等优点，是一种更有效的肿瘤治疗方法。然而，PDT会消耗氧气，肿瘤细胞中的耗氧作用可以提高乳酸的产生和外排，通过肿瘤代谢共生加速周围肿瘤细胞的生长，并促进巨噬细胞向M2型极化以支持肿瘤发展。

2025年2月14日，中国科学院/中国科学院大学陈俊、中国医学科学院/北京协和医学院胡毅共同通讯在Small 在线发表题为“Reversing Photodynamic Therapy-Induced Tumor Metabolic Symbiosis and Immune Evasion Delivers a Two-Punch Attack on Tumors”的研究论文。该研究开发了一种多功能纳米系统，用于光敏剂（ICG）、纳米酶（氧化铁纳米颗粒，MNP）和siMCT4（单羧酸盐转运蛋白4的siRNA）的细胞内共递送。

接受PDT的肿瘤细胞中，siMCT4抑制乳酸外排，从而限制细胞外乳酸相关的恶性肿瘤和免疫逃逸。同时，细胞外乳酸水平的降低和肿瘤微环境中MNP的存在都促进了M1型极化，增强了巨噬细胞的抗肿瘤活性。细胞内乳酸积累和M1型巨噬细胞产生的H₂O₂促进MNP介导的化疗动力学疗法（CDT）。因此，IM@iPPAE@siMCT4可以调节细胞内/外乳酸水平和M1型巨噬细胞极化，对肿瘤细胞进行双重打击，规避了抗肿瘤PDT引起的问题。

光动力疗法（PDT）利用活性氧（ROS）来发挥精确、有效的细胞毒作用。然而，PDT后氧气的消耗会触发肿瘤细胞向糖酵解的代谢转变，导致乳酸在细胞内积累，随后通过上调的单羧酸盐转运蛋白4（MCT4）释放到细胞外基质中。细胞外乳酸积累促进邻近肿瘤细胞的存活，这种现象称为肿瘤代谢共生。此外，肿瘤微环境中乳酸水平升高可能诱导巨噬细胞发生M2型极化，从而形成免疫抑制环境，促进PDT后肿瘤的生长和转移。因此，抑制肿瘤细胞的乳酸外排对于有效抑制PDT后肿瘤进展至关重要。

化疗动力学疗法（CDT）是一种不依赖氧的ROS介导疗法，适合治疗PDT后的缺氧实体瘤。CDT的成功取决于环境酸性pH和充足的过氧化氢（H₂O₂）等多种因素。细胞内乳酸的积累导致细胞质酸化，形成酸性环境，增强Fenton剂（如氧化铁纳米颗粒）催化分解H₂O₂转化为羟基自由基（·OH）的活性。同时，M1型巨噬细胞会释放大量的H₂O₂，加速Fenton反应。近期研究表明，氧化铁纳米颗粒可以刺激促炎性M1巨噬细胞的极化。低乳酸水平有利于M1型巨噬细胞，氧化铁纳米颗粒的联合利用和抑制肿瘤细胞乳酸外排是增强CDT疗效的可行策略。

图1 IM@iPPAE@siMCT4的合成和治疗机制示意图（摘自Small ）

该研究提出了一种靶向肿瘤的纳米系统，重塑实体瘤内乳酸的分布，以增强PDT/CDT协同治疗效果。该纳米系统包括磁性纳米颗粒（MNP）、吲哚菁绿（ICG）和siMCT4，封装在DSPE-PEG和聚（β-氨基酯）（PBAE）自组装形成的胶束纳米颗粒中，即 IM@iPPAE@siMCT4（ICG/MNPs@iRGD/PEG/PBAE@siMCT4）。此外，iRGD修饰增强了纳米系统的肿瘤靶向和穿透能力。在被癌细胞内化后，PBAE的质子缓冲能力促进纳米颗粒从溶酶体中逃逸，将siMCT4、MNP和ICG释放到细胞质中。808nm激光照射下，ICG吸收光能，将O₂转化为单线态氧（¹O₂）。随着氧气消耗，PDT下肿瘤细胞倾向于采用糖酵解代谢进行能量供应，产生大量乳酸。siMCT4介导的MCT4表达下调抑制乳酸外流，导致细胞内乳酸积累和酸性细胞内环境。这种酸性环境提高了基于MNP的Fenton反应效率，生产大量·OH。通过阻断PDT下肿瘤细胞中过量乳酸的运输，MCT4表达的下调限制了对邻近肿瘤细胞的能量供应，抑制其生存。此外，降低肿瘤微环境中的乳酸水平以及MNP可促进巨噬细胞的M1型极化和随后的H₂O₂释放。这种智能纳米系统不仅重塑了PDT后肿瘤细胞中乳酸的分布以增强CDT，还破坏了肿瘤代谢共生并调节巨噬细胞表型，提供了更有效的癌症治疗策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202409052

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