近日，来自福建医科大学孟超肝胆医院的刘小龙团队，针对基于新抗原的疫苗能否预防肝癌伴血管浸润患者术后复发这一问题开展了研究工作，并在Molecular Cancer杂志上发表了重要研究成果：基于个性化新抗原疫苗可作为一种安全高效的抗术后肝癌复发策略，而且追踪ctDNA中个体化新抗原突变的技术有助于个体化医学在临床上的实际应用。新生抗原疫苗就像一个潜伏敌后的特种小队，为免疫打击系统定位了肿瘤细胞的位置，让肿瘤细胞无所遁形，只能被团灭。

研究成果（图源：Molecular Cancer） 该研究共纳入10位HCC伴血管浸润患者，所有入组患者在确诊HCC后均接受根治性手术切除，并在2个月内接受预防性TACE。手术过程中收集肿瘤和瘤周组织进行全外显子组测序，共鉴定出780个非同义体细胞单核苷酸变异，然后通过转录组测序进一步确定了总变异中33.5%的突变表达，并将其确定为新抗原的来源。根据每位HCC患者的新抗原分析，科学家们合成了6-20条源自体细胞点突变或RNA编辑的新抗原长肽（27aa）用作疫苗，随后将制备的个性化新抗原疫苗与ploy:IC（佐剂）混合，以“启动-加强”的模式注射在HCC患者双侧腋下和腹股沟处进行抗复发治疗。

HCC伴血管浸润患者个体化新抗原疫苗的输注方案（图源：Molecular Cancer） 结果表明： 01 疫苗具有较高的安全性

在疫苗接种期间均未观察到明显的治疗相关不良事件，血常规和血生化指标未显示明显异常。疫苗注射后出现的注射部位不适，也能在没有额外治疗的情况下迅速消失。

02 疫苗可延长患者无复发生存期

与对照组、只接种了启动阶段的疫苗或者对抗原疫苗没有反应的患者相比，接种完全新抗原后且产生免疫反应的患者无复发生存率（RFS）显著增加（中位RFS: 4.8个月vs 6.7个月vs 19.3个月，P＝0.035）。

03 可监测免疫和临床反应

通过追踪患者血液里ctDNA中的个性化新抗原突变，成功实现了对HCC患者免疫和临床反应的实时监测和评估。

疗法仍处实验阶段   市场需求亟待满足 目前，新生抗原疗法仍处在实验室阶段，国内外尚未有相关产品上市。根据具有十余年生物科技行业从业经验的医院专家预计，新生抗原疗法药物至少需3年完成临床试验，2年时间完成审核，总计需5年时间完成药物上市流程。2023年，欧美发达国家将率先推出新生抗原产品，由于监管体系、技术水平差异，中国本土新生抗原产品将在2025年推出上市。伴随中国每年新增肿瘤患者的持续增多，新生抗原疗法需求迅速增长，但同时，随着中国免疫治疗行业发展的不断成熟，市场规范管理将更为严格，预计中国新生抗原市场规模将在上市后合理化增长。 表1 全球主要临床阶段治疗性肿瘤疫苗

（数据来源：Clinicaltrails.org，西南证券整理）
表2 国内在研肿瘤疫苗临床项目

（数据来源：CFDA，西南证券整理） 根据中国新生抗原疗法的潜在需求预测，预计2025年中国新生抗原疗法药物上市后，单个疗程平均价格将在60-80万人民币，第一年中国市场约有10,000名病患使用新生抗原疗法，市场规模预计从60亿元人民币起步。 欧美企业领头研发  国内企业积极布局 中国新生抗原疗法行业处于发展早期，新兴企业不断涌入市场，并开始向全产业链方向布局，各个环节相互支撑，集采集、存储、科研与临床于一体的产业链已基本形成。中国新生抗原疗法行业产业链主要由三部分构成：上游市场参与者包括实验试剂供应商、医学仪器设备供应商、实验耗材供应企业；中游主体是新生抗原疗法生产企业以及提供临床试验场所的各级医疗机构；各级医疗机构也是未来新生抗原疗法行业的下游主要场所，在新生抗原疗法上市后，为肿瘤患者提疾病治疗。

 

新生抗原疗法行业作为技术密集型、人才导向型行业，产品及技术的自主创新需要大量的资金及人力资本投入，风险极大，缺乏技术基础和资金支撑的企业难以在日益激烈的市场竞争中立足。整体而言，全球新生抗原疗法行业仍然处于实验研究阶段，尚未有产品上市。根据美国临床试验数据库（Clinical Trials），欧美企业领头新生抗原疫苗的研发，合计65项临床研究，中国企业紧跟其后，共13项临床研究。新生抗原疗法的前三适应证分别为黑色素瘤（占整体病例数的12%）、乳腺癌（占整体病例数的9%）及肺癌（占整体病例数的 9%）。国际上大约有34家业务涉及新生抗原疗法领域的公司，而且不断有新公司崭露头角。 中国企业起步相对较晚，最初由资本实力较为充实的生物科技企业领头开展新生抗原疗法研发，如华大基因旗下的中国首家新生抗原疗法药物研发企业华大吉诺因，累计融资金额 1-2亿元人民币。 此外，近5年，中国一批初创企业，则以基因测序环节为切入口，开展新生抗原预测。此类初创企业70%处于天使轮阶段，融资额约为1,000-3,000万元人民币，代表企业包括纽安津生物、裕策生物和格源致善。整体来看，无论是融资额、技术特点、技术优势，还是对于产业链的打通程度，中国新生抗原疗法企业较于国外企业有一定的差距，此外，资本的犹豫也造成了行业发展速度的缓慢。

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参考资料： [1] Cai Z, Su X, Qiu L, et al. Personalized neoantigen vaccine prevents postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patients with vascular invasion. Mol Cancer. 2021 Dec 13;20(1):164. doi: 10.1186/s12943-021-01467-8. PMID: 34903219; PMCID: PMC8667400.

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