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高危多发性骨髓瘤（HRMM）占新诊断患者总数的15%-25%，尽管治疗取得了进展，但其预后改善甚微。HRMM的特点是早期治疗耐药和极差的生存率，无论是在初诊时还是在疾病过程中，HRMM都是一个重大的临床问题，其在每次复发时的比例都在增加。虽然治疗干预已显著改善了标危和中危MM的预后，但HRMM的生存率并未获得同等程度的提高。要解决这一不良预后，需要制定策略来标准化地定义和识别HRMM，明确其生物学特性，并探索新的治疗策略。已知的HR生物学驱动因素包括17p缺失和P53基因突变，但除此之外，该领域也在将HRMM这一“整体”分解为各个生物学亚组方面取得重要进展。

《American Society of Clinical Oncology educational book》近日发表综述，提供了一个框架来理解HRMM的生物学特性，并在临床上对其进行定义，以便患者能够进入旨在系统改善结局的临床试验项目。作者探讨了HRMM不断演变的定义，并研究了使用传统靶向药物和新型免疫疗法进行个体化治疗策略的作用，以探讨这些策略是否能克服不良的高危生物学特性。

评估HRMM的现代框架

多发性骨髓瘤是一种生物学异质性疾病，尽管大多数患者通过四药诱导治疗获得了令人印象深刻的缓解和缓解期，但仍有一部分高危MM患者未能获得与标危患者相同的获益。从生物学角度看，HRMM是由获得性遗传事件驱动的，这些事件导致克隆性扩增、遗传异质性的恶性浆细胞，并通过一个达尔文进化过程发展，该过程与最优适应性亚克隆（optimally adapted subclone）的扩增驱动的连续克隆选择相关。这些进化过程导致骨髓内出现空间和时间异质性，其特征包括遗传多样性的局灶性和突破性病变，这些病变在很大程度上导致了晚期疾病的生态系统。由于其生物学特性，HRMM可以被视为一个复杂的系统，其特征为癌细胞之间以及与微环境之间存在多重正负相互作用，导致治疗耐药和早期复发。

HRMM的分子标志

HRMM的分子标志由获得性突变和表观遗传变化驱动，包括以下内容：

1.独立于骨髓微环境的生长：HRMM与由粘附分子丢失驱动的髓外病变（EMD）和浆细胞白血病（PCL）过多相关。由于许多重要的生存信号是通过细胞间相互作用传递的，因此MM典型的获得性关键突变很可能激活了这些信号通路，使得克隆不再依赖粘附。

2.生态复杂性和免疫逃逸：生态复杂性、局灶性病变和突破性病变的发展可能导致免疫排斥，介导对免疫治疗的耐药性和早期复发。与HRMM相关的生态多样性与耐药性突变的发展有关，这些突变可在治疗相关的选择性压力下导致克隆过度生长。使用联合治疗而非单药治疗可以克服单个突变导致复发的可能性。

3.逃避细胞死亡：MM的t(11;14)亚组在PCL中比例过高，使用BCL2抑制剂靶向凋亡可使该亚组获益。1号染色体扩增提供了MCL1的额外拷贝，MCL1是MM中关键的凋亡介质，提供了一个潜在的重要治疗靶点。

4.增殖（proliferation，PR）增强：MYC失调是HRMM的一个关键特征，而关键细胞周期调节因子（如13号染色体的Rb和1p的CDKN2C）的失活会加剧这种失调。增殖增强为维持对克隆的治疗选择性压力、不留下可导致复发的治疗空窗期提供了理论依据。

5.异常终末分化：生发中心（GC）产生的浆母细胞在向骨髓微环境转变过程中，必须完成向静止、长寿命浆细胞的终末分化。未能完全完成终末分化或其异常编程可导致转录谱异常，从而提供恶性肿瘤的许多生物学标志。

HRMM具有生物学异质性

虽然已经了解了HRMM的许多遗传特征，但这些特征所介导的生物学特性仍未完全明确。

1.HRMM的突变特征：复发性驱动突变包括RAS/MAPK和NF-kB通路的变异。突变由七种关键的单碱基置换（single-base substitution，SBS）亚型特征驱动：时钟样SBS1和SBS5、由聚合酶η在生发中心对腺嘌呤诱导的DNA脱氨酶（adenine-induced DNA deaminase，AID）进行错误DNA修复产生的SBS9、两种APOBEC特征SBS2和SBS13、以及来自活性氧的SBS18和来源不明的SBS8。t(14;16)不良易位亚组具有超APOBEC特征。除了t(14;16)的存在外，APOBEC特征本身也与不良结局相关。最近已经生成了一个全分子分类器，它不仅与TC分类器很好地相关，而且还识别出一组具有多个拷贝数增益和缺失的病例，这些病例具有不良的临床结局。由于缺乏与全面分子分析相关的足够大的临床数据集，这些特征尚未被纳入共识基因组系统（Consensus Genomic System，CGS）。

2.独特的转录模式定义HRMM：基因表达谱分析可以识别疾病的分子亚组。阿肯色大学医学(UAMS)科学分类器识别出七个组，其中包括一个与不良预后相关的增殖（PR）亚组。易位周期蛋白D分类器（translocation cyclin D classifier，TC6)识别出六个生物学相关的疾病亚组，包括两个不良组：t(4;14)和t(14;16)。图1。GEP70基因预后评分将13%的新诊断MM识别为HRMM，其中位无进展生存期为24个月，大多数高危病例属于UAMS PR亚组或TC6分类中的t(4;14)和t(14;16)组。因此，HRMM包含不同的生物学亚组，这些亚组可能对治疗有不同的反应，但它们有一个共同的转录模式，这在PR（增殖）亚组中有所体现。

PR亚组是导致HRMM的主要不良预后组之一，它并非生物学同质的，而是包括t(4;14) (NSD2)和t(14;16) 肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物（musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog，MAF)以及其他分子亚组的病例。使用基因表达谱的纵向研究表明，PR病例在每次复发时都会增加，最初归入其他病因组的病例也会转入PR组。重要的是，病因学TC亚组随时间保持稳定，额外的预后转录模式叠加其上。PHF19是与HRMM相关的一个重要表观遗传基因。

3.结构变异(SV)和拷贝数异常(CNA)是HRMM的关键驱动因素：SV及其相关的CNA在HRMM的产生中起着关键作用。SV通过倒位、缺失和易位深刻影响3D基因组的物理组织并解除基因调节中枢的调控，这种机制被称为增强子劫持。从机制上讲，SV影响拓扑关联结构域边界，从而解除其内部基因的调控。这种干扰可以通过重连调控元件之间的相互作用来改变基因剂量，并驱动致癌程序。

4.1号染色体CNA是CGS定义HRMM的核心：1q染色体（Chr1q）获得可频繁发生，当与t(4;14)或t(14;16)或1p缺失同时发生时，它是一个公认的CGS不良预后特征。目前尚不清楚Chr1q如何与不良易位相互作用以驱动侵袭性疾病。最初的机制研究聚焦于通过断裂-融合-断裂循环导致Chr1q21拷贝数获得和扩增。1q21的局灶性获得涉及1q21处一个转录丰富区域，该区域包含几个潜在的驱动基因，包括CKs1B、PSMD4、PDZK1、ANP32E、MCL1、SLAMF7和PU1。该区域的其他候选基因包括IL6R和ADAR1，以及1q23处的PBX1。最近的一项分析确定了1q上八个复发性增益区域，包含多种潜在的候选基因。研究表明，由Chr1q21着丝粒周围异染色质低甲基化介导的跳跃易位导致整臂易位和拷贝数增加。从机制上讲，Chr1q整臂易位可以通过整合到着丝粒或端粒处的受体染色体区域，引起这些位点基因的突变或拷贝数丢失，并伴随Chr1q多拷贝的全基因组后果，从而引起全基因组DNA损伤。

1p32缺失是NDMM的复发性特征，单等位基因形式占8%，双等位基因形式占1%-2%。1p上存在多个复发性缺失区域，对应不同的抑癌基因(CDKN2C、TENT5C、RPL5)。还需要大量临床数据集的工作来定义1p的关键驱动基因及其在HRMM中的机制作用。

双打击亚型的分子基础

SV对MM的发生和进展至关重要，并在侵袭性疾病状态的发展中发挥关键作用。值得注意的是，在复发性染色体重排中，有两个与不良结局相关，并建立了一种独特的表观遗传背景，该背景与发展为HRMM状态的风险增加有关。

1.t(14;16) 在所有NDMM中占3%-5%，但在HRMM中占近30%，与50%的HR发展风险相关。MAF是该亚组的关键驱动因素，是一种先锋转录因子，建立了以1号染色体为重点的独特表观遗传背景。该亚组与超APOBEC特征相关，APOBEC是AID家族的一员，其功能为在MM的这部分亚组中产生超突变状态和高肿瘤突变负荷，其机制基础尚不确定。

2.t(4;14) 在NDMM中占10%-15%，在HRMM中占30%，其发展为高危的可能性略低于t(14;16)，约为40%。NSD2癌基因的过表达建立了一种表观遗传背景，由其H3K36me2转移酶活性介导，该酶在基因间区打下这些标记，并与PRC2复合物打下的H3K27me3协同作用以控制转录模式。

HRMM的表观遗传驱动因素

进展的表观驱动因素异常地重连了增强子/启动子相互作用，从而形成多连接的3D染色质中枢，是介导HRMM的关键潜在候选者。此类中枢的主调控因子构成了一组重要的新靶点，可能解决HRMM问题。核染色质中枢是基因转录发生的核微环境，由转录因子簇和其他围绕增强子和启动子元件的转录机制形成。这种微环境的破坏导致调控相互作用的异常重连，可以扩展染色质中枢并促进致癌程序。

在临床上识别HRMM

HRMM并非一个同质的群体，要解决其不良预后，需要将治疗与风险状态相匹配，并采用基于精准医学的方法。虽然国际分期系统（ISS）及其修订版（R-ISS）可以识别出标危、中危和高危患者群体，但它在识别单个HRMM患者方面表现不佳，因此新的国际骨髓瘤学会CGS被制定出来。CGS旨在基于细胞遗传学异常生成一个广泛适用的风险分层工具，它采用了“双打击”的概念，即具有一个以上高危病变的病例为HRMM。使用的不良特征包括：(1) del(17p)、TP53突变或两者兼有；(2) 不良IgH易位，包括t(4;14)、t(14;16)或t(14;20)，同时伴有1号染色体长臂获得或扩增、del(1p32)或两者兼有；(3) 单等位基因del(1p32)伴1q+或双等位基因del(1p32)；或 (4) 高β2微球蛋白水平(≥5.5 mg/L)且肌酐正常(<1.2 mg/dL)，图2。对于间期荧光原位杂交，阳性细胞的数量很重要，对于del 17p，>20%的阳性细胞是定义中的重要临界点。

CGS的临床影响已在大型IFM数据集（n=2695）上得到验证；双等位基因1p32缺失占1.5%，1p32-和1q+占3.5%，不良易位伴1q+或1p32-占9.1%，del 17p占5%，P53突变占2.7%。对于具有不良易位和至少一个额外异常的病例，中位PFS < 30个月，对于所有双打击病例（包括同时存在的del 1p和1q+）也是如此。异常数量越多，对生存的不良影响越大，>1个高危异常与中位PFS 18个月相关，>2个高危异常与中位PFS仅7个月相关。根据当前的CGS定义，具有不良预后的病例约占初诊病例的23%，当纳入高B2M时占30%。为了确定CGS在现代四药方案背景下的预后表现，学者在两个当代临床试验MASTER和GRIFFIN中对其进行了评估，中位PFS约为24个月，OS为36个月。

功能性高危

虽然功能性HRMM没有出现在CGS中，但其确实存在，它指的是具有侵袭性疾病特征但无法检测到相应分子异常的患者，该组包含隐匿性浆细胞白血病和髓外疾病病例。然而这个概念最广泛的用途可能是描述那些在接受有效的前期治疗后早期复发，但没有HRMM相关分子特征的患者。尽管如此，研究已经证明，对NDMM进行有效的分子特征分析，大多数病例可以在治疗前被识别出来。

应对改善HRMM结局的挑战

改善HRMM结局策略的一个重要组成部分是实施一个转化研究框架，从而可以在其中系统地取得进展。在一线治疗中，减轻HR特征的重点在于通过联合诱导治疗实现早期疾病控制、使用大剂量美法仑进行有效的巩固治疗以及风险适应性维持治疗。进一步改善结局依赖于将在复发/难治性MM（RRMM）中取得的进展转移到早期复发，然后到一线治疗，该策略的核心组成部分是整合在早期和晚期复发中开发的免疫疗法。这些免疫药物使用ADC、BsAb和CAR-T疗法靶向MM细胞表面的抗原，如BCMA、GPRC5D或FcRH5。这些新方案的成功取决于确定最佳的治疗强度和顺序，以防止克隆逃逸，如果确实发生克隆逃逸，则在生化或MRD复发时使用早期挽救干预（ERI）。来自T细胞衔接疗法的新数据表明，复发除了与细胞遗传学风险相关外，还与高肿瘤负荷、EMD和晚期疾病阶段相关。三个原则似乎是优化HRMM免疫治疗的核心：实现深度敏感性(≥10^-6)的持续MRD阴性，在疾病过程中更早干预，以及保持免疫适应性。持续的MRD阳性仍是复发的驱动因素，而MRD阴性则与改善生存率相关。免疫疗法在免疫系统更完好的早期使用时似乎更有效，从而支持在免疫耗竭发生之前使用这些药物。保持5年MRD阴性缓解是长期生存的重要目标，正被纳入国际骨髓瘤学会的治愈定义中。

HRMM的一线治疗

对于ND HRMM，治疗的目标是使用一种有效的联合策略，最大程度地提高缓解率和深度，同时尽量减少可能妨碍符合条件的患者直接进行HDM/ASCT的重叠毒性。表1。

诱导治疗

1.适合移植患者： 在III期PERSEUS试验之后，四药方案已成为适合移植NDMM患者的标准治疗（SOC），不仅提高了MRD阴性的缓解深度并延长了PFS，且添加第四种药物并未显著增加毒性。重要的是，这些获益在高危亚组（定义为存在del(17p)、t(14;16)和t(4;14)，占总人群的20.7%）中得以维持。GMMG-CONCEPT试验研究了最佳诱导策略，并专注于类似的HRMM组，定义为del(17p)、t(4;14)、t(14;16)和>3个1q21拷贝。患者接受6个周期的艾沙妥昔单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松(Isa-KRD)，随后符合条件的患者进行移植，然后进行Isa-KRD巩固治疗和为期2年的减量维持治疗。这种方法获得了高缓解率，适合移植患者10^-5水平的MRD阴性率为67.7%，不适合移植患者为54.2%。需要强调的是，这两个组均不符合当前的高危骨髓瘤定义。

III期IsKa试验是一项随机研究，探索了四药Isa-KRD对比KRD后进行移植、巩固和维持。IsKa试验中约20%的患者为高危，其中9%的患者具有双打击疾病。该方案在10^-5(77% v 67%; P=0.049)和10^-6(67% v 48%; P<0.001)水平均产生了非常高的MRD阴性率，令人印象深刻的是，这种缓解深度也在高危和超高危亚组中得到了证实，尽管≥2个高危CA患者的1年持续MRD阴性率（10^-6）明显较低（20% vs 62%）。不幸的是，长期使用卡非佐米增加了毒性，两组中均有约40%的患者出现非血液学不良事件，两组中20%的患者出现心脏事件。这种增加的毒性凸显了在高危亚组中使用强化巩固和维持治疗的重要性，而非确认Isa-KRD是首选方法。

2.不适合移植患者：不适合移植的骨髓瘤是一个异质性群体，包括从健康的老年患者he 任何年龄的虚弱患者。其初始治疗的目标和意图与适合移植的患者相同，但长期耐受性与快速缓解同样重要。历史上，减量的来那度胺、硼替佐米和地塞米松(RVD-lite)是首选方案，但与毒性相关，尤其是在老年人群中。最近，MAIA试验评估了达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松在富集老年人群中的疗效，该方案耐受性良好，其疗效远优于对照组，中位PFS超过5年。在一项重要的亚组分析中，这种PFS获益在≥75岁患者、虚弱患者以及具有高危细胞遗传学的患者中得以维持（HR=0.59）。唯一没有明确获益的高危亚组是双打击组，但其数量很少。

MAIA方案已经为不适合移植患者的标准治疗，但来自四药诱导方案的新数据对此提出了挑战。随机化III期CEPHEUS和IMROZ试验均证明了在该人群中使用四药诱导的获益，包括缓解深度和PFS的改善，但两项研究中HRMM患者的数量都相对较少，亚组分析未显示高危患者有获益。然而考虑到整体疗效的提高和预计约8-10年的PFS，建议对于健康状况较好的不适合移植患者，四药治疗是首选方案。值得注意的是，IMROZ中约三分之一的患者有1q21获得，亚组分析显示这些患者无论是否伴有其他高危特征，均有PFS获益。III期BENEFIT研究采用了与IMROZ试验类似的方案，但更准确地反映了临床实践，硼替佐米每周给药一次，对照组则为不含PI的方案，结果显示HRMM有获益，18个月时MRD阴性率更高（10^-5，56% vs 25%）。高危队列的PFS和OS数据尚不成熟，但鉴于已知的MRD与PFS之间的相关性，这些数据进一步支持使用四药治疗。这些数据的关键警告在于，这些研究中纳入的绝大多数患者并非真正虚弱，大多数患者年龄小于80岁，其中许多患者是推迟移植而非真正不适合移植。在临床决策中考虑三药与四药诱导治疗时，牢记这一点很重要，但也有方法可以像BENEFIT试验那样以更可耐受的方式实施四药方案。

大剂量美法仑和自体干细胞移植

在新药时代，HDM/ASCT的相关性目前受到质疑，但也有几项III期试验（IFM 2009, EMN02/HO95, DETERMINATION）一致证明，使用HDM/ASCT能获得更高的缓解深度，并转化为PFS获益，因此移植仍然是HRMM的标准治疗。DETERMINATION研究中约20%的患者被归类为高危，接受ASCT的高危患者有显著的PFS获益：55.5个月对比RVD单独治疗组的17.1个月。一旦骨髓瘤复发，疾病的生物学特性和有效治疗疾病的能力会发生变化，并且不能保证届时患者仍适合移植。因此在诊断时进行移植对于高危患者尤其重要，以最大化第一次PFS，该数据与长期结局相关。简而言之，已经探索了双次移植，特别是在高危疾病中，尽管一些研究显示了获益，但其毒性远远超过获益，因此已基本被放弃。

微小残留病监测的作用

MRD现已被美国FDA批准为骨髓瘤的监管终点，MRD具有预后价值，达到MRD阴性的患者与MRD阳性患者相比PFS延长。然而，目前仍并未明确如何实时使用MRD数据来指导治疗决策，尤其是在高危骨髓瘤中。此外，建议在HRMM患者中根据MRD数据来降阶梯治疗时要谨慎。MASTER试验研究了如何使用MRD来调整治疗持续时间。患者接受达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松治疗，在连续两次（间隔4个月）达到MRD阴性后，停止治疗并对患者进行观察。标危患者获得了深度且持久的缓解，但具有一个以上高危特征的患者经历了较短的PFS和至进展时间。显然需要进一步研究以更好地理解如何使用MRD根据需要降阶梯或升阶梯治疗，尤其是在高危患者中，在决定治疗持续时间之前，至少需要达到10^-6水平的12个月持续MRD阴性。

维持治疗

维持治疗可以说是ND HRMM治疗中最重要的部分，它提供了最大化缓解持续时间（DOR）的能力，并且是一个“一刀切”并不合适的完美例子。Myeloma XI试验比较了移植后来那度胺与观察，结果显示高危亚组有获益。在少数del(17p)患者中，观察到PFS有显著获益（50.5 vs 26.7个月），尽管双打击患者未获得相同程度的获益（22.5个月 vs 10.6个月）。亚组中的患者数量很少，但并不意味着不能改善单药来那度胺的疗效。已经评估了使用RVD进行三年维持治疗，并在第三年仍处于缓解状态的患者中选择降阶梯为来那度胺单药治疗的影响。对一小部分高危患者的初步分析显示，中位PFS为30个月，93%的患者在3年时仍然存活。该疗效也在对1000例连续接受RVD治疗后进行移植和风险适应维持治疗的NDMM患者的回顾性分析中得到证实。采用这种方法治疗的高危患者的中位PFS为3.4年，而标危患者为6.4年，OS为7.2年。

FORTE试验研究了卡非佐米和来那度胺维持治疗，显示HRMM患者有特别获益。真实世界数据显示，与RVD维持治疗相比，基于卡非佐米的维持治疗可能改善PFS和OS。在一项研究者发起的试验中，使用卡非佐米、泊马度胺和地塞米松(KPD)进行为期3年的维持治疗，结果显示高危亚组中100%的患者在维持治疗期间缓解加深至≥非常好的部分缓解（VGPR），近80%的患者达到≥完全缓解（CR）；80%的患者在10^-5水平达到MRD阴性，超过50%的患者在10^-6水平达到MRD阴性。3年PFS为63%，包括数名双打击患者和PCL患者。PERSEUS试验有助于评估维持治疗，但该研究在移植后进行了第二次随机分组，导致难以理清来那度胺和达雷妥尤单抗双药维持治疗的获益。然而，与RVD组的高危患者相比，四药组的高危患者更有可能达到MRD阴性，并经历了更长的PFS。因此，虽然很难得出结论说DR是所有高危患者的最佳维持治疗，但它确实显示了增强维持策略对HRMM的获益。作者推荐的风险适应性维持治疗见图3。

免疫治疗对晚期复发HRMM的潜在影响

目前的免疫疗法，特别是T细胞重定向策略，已经在经过多线治疗的RRMM患者中进行了评估，并达到了以前无法达到的MRD阴性率。目前有五种BCMA靶向疗法在美国获批：三种BsAb(特立妥单抗、埃纳妥单抗和linvoseltamab)和两种CAR-T(cilta-cel and ide-cel)，以及GPRC5D靶向的BsAb 塔奎妥单抗。

T细胞衔接抗体

在重度经治MM患者的关键性研究中，BCMA和GPRC5D靶向的BsAb显示出显著的活性，ORR范围为61%-72%，CR率为37%-51%。特立妥单抗、埃纳妥单抗和塔奎妥单抗的中位PFS范围为11至17个月，Linvoseltamab的24个月PFS为56%，中位DoR从特立妥单抗的24个月到Linvoseltamab的29个月不等，达到CR的患者未达到中位DoR（表2）。

与T细胞衔接器在HRMM中发挥重要作用一致，仅高危细胞遗传学并未显著降低缓解率，尽管DoR有所缩短。相比之下，EMD、晚期疾病（R-ISS III）和高肿瘤负荷持续预测较差的结局（表2）。例如使用埃纳妥单抗时，ISS 3期且有额外高危特征的患者ORR低于10%。对于塔奎妥单抗，伴有EMD的患者的中位PFS仅为3.4个月，而无EMD的患者为16.9个月。使用特立妥单抗的真实世界数据证实，ISS III期或EMD患者的PFS显著缩短。总的来说，这些数据表明，即使在BsAb时代，HRMM仍然存在。

联合策略或双靶向方法可能通过减轻抗原逃逸从而减轻治疗耐药性来克服当前的局限性。在RedirecTT-1研究中，特立妥单抗联合塔奎妥单抗在高危亚组中显示出高缓解率，包括在90例EMD患者中，ORR为79%，CR为54%，这些患者的中位PFS为15.5个月，与单药BsAb相比更长。三特异性抗体提供了另一种双靶向方法。Ramamtamig同时靶向BCMA、GPRC5D和CD3，显示出有希望的临床活性，BCMA/GPRC5初治患者的 ORR 为100%，12个月 PFS 为95%，但针对高危人群的专门数据仍然有限。

CAR-T细胞疗法

BCMA靶向的CAR-T疗法在RRMM中实现了高缓解率和深度MRD阴性（表3）。

尽管CAR-T在不同细胞遗传学亚组中观察到相似的缓解率，但PFS略有缩短，并且在ISS 3期、EMD和高肿瘤负荷病例中临床结局特别差。因此使用Idecabtagene vicleucel(ide-cel)时，ORR范围在73%至82%之间，中位PFS在8.8至12个月之间，但这些数字在R-ISS 3期疾病中显著降低，ORR为48%，中位PFS仅为4.9个月。同样，Cilcatabagene autoleucel诱导了深度缓解，中位PFS为34.9个月。尽管在所有HRMM亚组中ORR保持一致，但高危细胞遗传学、ISS 2期和EMD患者的DoR较短，真实世界分析证实了这些结论。未来的构建可能会改善目前的结局，Anitocabtagene autoleucel(cilta-cel, CARTITUDE-1)显示出有希望的早期活性，在高危细胞遗传学或EMD患者中的CR率为82%-85%，24个月PFS与总体人群相当。

将免疫治疗向前推进至早期复发

CARTITUDE-1的长期随访显示，大约30%的患者可保持无进展超过5年，突显了持久疾病控制的潜力。结局的关键决定因素包括基线肿瘤负荷，从而支持在疾病负荷较低、免疫适应性较好的早期阶段整合免疫治疗的理论依据。在早期复发中，与标准方案相比，ADC、BsAb和CAR-T疗法已显示出优越的疗效，使BCMA靶向治疗成为目前早期复发的SOC。基于玛贝兰妥单抗的联合方案（硼替佐米地塞米松–BelaVd [DREAMM-7] 或泊马度胺-地塞米松–BelaPd [DREAMM-8]）与以达雷妥尤单抗为基础的对照方案相比，PFS有显著改善。这种积极影响在高危亚组中得以维持，在EMD、ISS II/III期和高危细胞遗传学患者中的风险比与ITT人群相当。还需要证明这种积极的获益是否会在共识指南定义的高危亚组中看到（表4）。

在III期MajesTEC-3试验中，与基于达雷妥尤单抗的标准方案相比，特立妥单抗联合达雷妥尤单抗显著改善了CR率、MRD阴性和36个月PFS。且获益在高危亚组（包括高肿瘤负荷、高危细胞遗传学、R-ISS III期疾病和EMD患者）中得以维持，表明在早期使用可能会减弱这些特征的不良影响（表4）。然而它是否能完全消除当前HRMM定义的影响，目前仍有待证明。

CAR-T细胞疗法已在早期复发中与SOC进行了比较。在KarMMA-3中，与SOC相比，Ide-cel显著改善了CR率、MRD阴性和中位PFS(13.8 v 4.4 个月，HR, 0.49)，但在高危细胞遗传学、高肿瘤负荷或R-ISS III期疾病患者中获益减弱（表3）。在CARTITUDE-4中，Cila-cel与基于泊马度胺的方案相比，在缓解深度、MRD阴性、PFS和OS方面显示出显著改善。相对获益在高危亚组中基本得以维持；然而在Cila-cel治疗组中，高危细胞遗传学或EMD患者继续显示较差的长周期PFS，表明尽管取得了实质性的治疗进展，但不良生物学仍影响长期结局（表3）。

一线免疫治疗的可能性

在早期和RRMM中观察到的令人鼓舞的结果表明，将它们移至一线治疗（可能成为SOC）可能为ND HRMM带来巨大的潜在获益。初步研究已将特立妥单抗纳入诱导方案，并在适合移植(MajesTEC5)和不适合移植(TecLille)的患者中都显示出极好的MRD阴性率，但这些联合方案对HRMM的影响尚待观察。一项西班牙试点研究正在评估专门针对高危患者的MRD指导下的ERI，包括序贯暴露于基于特立妥单抗和塔奎妥单抗的联合方案。

未来方向

尽管取得了重大的治疗进展，并且部分患者有望治愈，但以不良细胞遗传学、EMD、晚期疾病或高肿瘤负荷为特征的HRMM仍是一个未被满足的医疗需求。T细胞重定向疗法缩小了生存差距；然而，侵袭性生物学特性继续限制缓解持续时间。克服高危疾病可能需要使用四药诱导并早期整合免疫疗法，旨在通过最佳序贯、联合或双靶向策略以及及时的ERI实现持续的MRD阴性。此外，正在研究提供替代策略的维持方法。然而，尽管相当乐观，但高危生物学特性似乎可能继续驱动早期复发，并将需要精准医学方法才能完全解决其不良后果。

参考文献

Am Soc Clin Oncol Educ Book . 2026 Jun;46(3):e517494. doi: 10.1200/EDBK-26-517494.