众所周知，β淀粉样蛋白沉积是阿尔兹海默症的典型病理特征。然而，很少有人知道，β淀粉样蛋白也是一种抗菌肽——当颅内发生感染时，神经细胞会产生可溶性的β淀粉样蛋白，与病菌的细胞壁结合，能够防止病菌入侵脑细胞，并形成网状结构来捕获游离的病菌。

那么，有没有可能存在这样一种情况——如果颅内长期感染，源源不断地刺激神经细胞产生过量的β淀粉样蛋白，而这些β淀粉样蛋白的神经毒性又造成了神经元死亡，最终引起阿尔兹海默症的发生。

“感染学说”并非空穴来风，科学家早在上世纪90年代就发现，90%的阿尔兹海默症患者尸检脑部标本中检测到了肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）的DNA，而在正常人这一比例仅有5%，后来甚至有科学家从阿尔兹海默症病人的脑部标本中分离得到活的肺炎衣原体。

肺炎衣原体通过飞沫传播，任何人都有患病的可能，8岁以上的儿童和青年多发，占社区获得性肺炎的10%-20%，免疫力低下的老年人也容易感染肺炎衣原体。

作为一种主要感染肺和鼻粘膜的呼吸道病原体，肺炎衣原体为何能在脑内被发现，它在阿尔兹海默症的发生中又起着怎样的作用？

近期，来自澳大利亚格里菲斯大学Jenny Ekberg教授团队的一项研究揭开了这一谜团，不仅展示了肺炎衣原体是如何进入大脑的，还证实了该病原体能够引起脑内阿尔兹海默症相关的病理改变。这项成果在2月17日发表于scientific reports。

首先要回答的问题是：肺炎衣原体是通过什么途径进入脑内的？

研究人员给出了两种猜测：

一是肺炎衣原体感染肺部巨噬细胞，巨噬细胞进入血液，穿过血脑屏障到达进入大脑；

二是肺炎衣原体感染外周神经，如嗅神经和三叉神经，从鼻腔直接进入大脑。

图注：小鼠头部解剖：鼻腔nasal cavity (NC), 嗅黏膜上皮 olfactory epithelium (OE), 嗅球olfactory bulb (OB), 三叉神经trigeminal nerve (Tg)，脑brain

为了找寻答案，研究人员给小鼠鼻腔接种了肺炎衣原体。三天后（肺炎衣原体从感染到繁殖需要72小时），在小鼠的嗅黏膜、嗅球、三叉神经、大脑（嗅球以外的脑组织）裂解物里都检测到肺炎衣原体的存在，而血液中则未检测到肺炎衣原体，说明肺炎衣原体更可能是通过外周神经进入到脑内，而不是通过血液。

图注：在感染后的3天、7天，感染组嗅神经和嗅球中发现肺炎衣原体包涵体（绿色），A.D.为健康对照组

能在神经胶质细胞内感染和存活，被认为是病原体通过外周神经侵入中枢神经系统的关键。于是，研究人员向体外培养的神经胶质细胞中接种肺炎衣原体，（这些胶质细胞分别来源于嗅觉神经、三叉神经、嗅球和大脑），72小时后，在这些细胞中均发现了肺炎衣原体的包涵体，更进一步证明了肺炎衣原体具备感染外周神经进入颅内的能力。

更令人印象深刻的是，小鼠感染肺炎衣原体3天后，研究人员“如愿以偿”地在小鼠脑部发现了明显的β淀粉样蛋白沉积，也就是说，进入到脑内的肺炎衣原体确实能够刺激神经细胞免疫反应，促进抗菌肽——β淀粉样蛋白分泌。

图注：肺炎衣原体感染后28天，感染组脑内β淀粉样蛋白沉积（红色）分布于包涵体（绿色）周围，且与主要位于嗅觉区和三叉神经通路

不仅如此，对肺炎衣原体感染的小鼠脑组织进行转录组分析，研究人员发现感染后一个月，小鼠大脑中许多已知与阿尔兹海默症有关的基因通路被显著激活，包括小胶质细胞激活、炎症因子和活性氧（ROS）的产生、未折叠蛋白反应等，说明肺炎衣原体的感染能够影响阿尔兹海默症相关基因表达，特别是与蛋白质折叠有关的一些基因表达下调，将导致错误折叠的蛋白聚集。

总之，这项研究表明了大脑β淀粉样蛋白的分泌可能是对入侵神经系统的病原体的正常免疫反应，在感染清除的情况下，沉积的β淀粉样蛋白也能够被吞噬细胞清除；但如果是慢性感染，病原体长期潜伏在神经元中，比如我们在很多阿尔兹海默症患者脑标本中发现肺炎衣原体，则可能会导致持续的β淀粉样蛋白沉积，最终引起阿尔兹海默症。

虽然这些研究是在小鼠身上进行的，但人类具有相同的神经并且可以被相同的细菌感染，因此研究人员认为这些结果可以转化为人类。

“长期以来，我们一直怀疑细菌，甚至病毒，会导致神经炎症并导致阿尔茨海默病的发生，现在我们有了这个新证据。然而，单独的病原体可能不足以导致某人患病。也许它需要结合基因从长远来看，易感性加上病原体会导致阿尔茨海默病。”研究者Ekberg教授补充道。

 

参考来源：

Chacko A, Delbaz A, Walkden H, Basu S, Armitage CW, Eindorf T, Trim LK, Miller E, West NP, St John JA, Beagley KW, Ekberg JAK. Chlamydia pneumoniae can infect the central nervous system via the olfactory and trigeminal nerves and contributes to Alzheimer's disease risk. Sci Rep. 2022 Feb 17;12(1):2759. doi: 10.1038/s41598-022-06749-9. PMID: 35177758

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