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全球每年约有1.4亿例分娩。在美国，大多数分娩采用阿片类药物硬膜外镇痛。近年来，无阿片类药物硬膜外分娩镇痛受到越来越多的关注，其目的在于寻找不劣于传统阿片类药物方法的替代方案。这一趋势源于对分娩期间即使单次使用阿片类药物也可能带来潜在风险的认识不断加深，包括新生儿阿片类药物戒断综合征（NOWS）、母体呼吸抑制以及长期阿片类药物依赖的诱发等。

此外，硬膜外阿片类药物在分娩前后会对母体产生不良影响，如镇静、低氧血症、低血压、产程延长、瘙痒、恶心和/或呕吐、婴儿健康受损及住院时间延长等。避免在硬膜外溶液中使用阿片类药物是一种独特的方法，因为此类药物大多被全身吸收，其效果未必优于全身给予阿片类药物。尽管这一问题日益受到重视，但在正常阴道分娩过程中，母婴仍暴露于约600μg静脉芬太尼当量的阿片类药物^[9]。如果无阿片类硬膜外镇痛能达到与连续阿片类硬膜外镇痛同等的效果，将具有重要的临床意义。

因此，本研究围绕OFLEA的表现提出了三个主要目标。首要目标是确定无阿片类药物硬膜外分娩镇痛（OFLEA）在分娩疼痛管理方面是否与阿片类药物硬膜外分娩镇痛（OLEA）同样有效。研究假设OFLEA在分娩期间时间加权平均疼痛评分和最高疼痛评分方面不劣于OLEA。第二个目标是确定连续OFLEA与OLEA相比，是否能减少低血压（平均动脉压[MAP]<65mmHg）、心动过速（>90次/分钟）和/或低氧血症（SpO₂<90%）发作的持续时间。研究假设OFLEA组上述不良事件的持续时间会减少。第三个目标是研究OFLEA对婴儿结局（Apgar评分及是否需要吸氧、重症监护室入住）和母体分娩结局（发热及剖宫产发生率）的影响。研究假设OFLEA组的婴儿结局会有所改善。本研究的主要假设是OFLEA在这三个目标方面均不劣于OLEA。

研究背景

阿片类药物硬膜外分娩镇痛（OLEA）在分娩过程中应用广泛。然而，阿片类药物的使用与母婴不良结局相关。由于硬膜外镇痛所用药物可被全身吸收，本研究通过回顾性队列研究设计，探讨无阿片类药物硬膜外分娩镇痛（OFLEA）在母婴结局方面是否与OLEA具有可比性。

研究方法

本回顾性队列研究旨在比较OFLEA与OLEA在分娩疼痛管理、术中事件及婴儿结局方面的差异。所有数据来源于2021年12月1日至2022年6月9日期间在UTMB就诊的患者。本研究遵循STROBE报告指南。

两个实验队列分别接受以下硬膜外溶液：连续输注0.1%罗哌卡因+250μg芬太尼（OLEA组），或单纯0.2%罗哌卡因（OFLEA组）。所有产妇均接受连续硬膜外输注（10-13 mL/小时），并启用患者自控硬膜外镇痛（PCEA）（4 mL追加剂量，15分钟锁定时间）。两组间唯一的区别是硬膜外溶液成分：OFLEA组使用0.2%罗哌卡因，OLEA组使用0.1%罗哌卡因+250μg芬太尼。未给予初始负荷剂量，镇痛仅通过连续输注实现。

研究者通过Epic电子病历系统筛选患者，初步纳入1,423例（OFLEA组n=330，OLEA组n=1,093）。纳入标准：年龄18-50岁、任何产次和种族、住院期间接受硬膜外麻醉分娩的孕妇。排除标准：诊断标准未明确记录者、孕龄不足24周即入住产房者，以及住院期间未接受硬膜外麻醉者。通过病历查阅获取患者年龄、分娩方式和麻醉方式等特征。排除双胎分娩、在两组中重复出现或存在大量缺失数据的患者后，剩余1,346例（OFLEA组n=310，OLEA组n=1,036）。按母亲年龄进行1:1匹配后，最终纳入618例（OFLEA/OLEA各309例）（图1）。

图1 研究流程

对于目标1，采用非参数Wilcoxon秩和检验（Mann-Whitney U检验）比较两组分娩期间时间加权平均疼痛评分和最高疼痛评分。对于目标2，同样采用非参数Wilcoxon秩和检验评估两组分娩期间心动过速（>90次/分钟）、低血压（MAP<65mmHg）和低氧血症（SpO₂<90%）发作的总持续时间。对于目标3，新生儿Apgar评分的均衡性也采用非参数Wilcoxon秩和检验进行验证。若发现特定指标具有统计学意义，则建立该结局的线性回归模型。由于时间加权疼痛评分和最高疼痛评分具有统计学意义，因此进一步采用多重线性回归模型，调整年龄、种族和发热等潜在混杂因素。

研究结果

最终数据分析共纳入618例年龄匹配的产妇。OFLEA组和OLEA组各含309例患者。两组平均年龄均为26.64岁（标准差=5.59）；59.87%的参与者为西班牙裔（n=370），45.31%的患者在分娩期间出现发热（n=280）（表1）；80.74%（n=499）经正常自然阴道分娩，12.94%（n=80）行剖宫产，3.24%（n=20）行阴道助产（真空吸引），另有1例臀位分娩和1例产钳助产。

表1 研究对象人口学特征

硬膜外置管后的时间加权及最高疼痛评分

两组在硬膜外置管前的时间加权疼痛评分无显著差异。置管前OLEA组的时间加权疼痛评分（均数±标准差）为2.268±2.217，OFLEA组为2.617±2.063（p=0.15）。置管后，OFLEA组的时间加权疼痛评分显著低于OLEA组。OLEA组置管后为1.430±1.77，OFLEA组为1.054±1.517（p=0.0057）。时间加权疼痛评分线性模型的参数估计值为-0.413（95%CI -0.682, -0.144）（p=0.0035）。置管前两组最高疼痛评分无显著差异（OLEA组5.802±2.647 vs. OFLEA组5.756±2.655，p=0.9058）。置管后OFLEA组最高疼痛评分显著低于OLEA组（OLEA组3.866±3.325 vs. OFLEA组3.318±3.233，p=0.0345）。最高疼痛评分线性模型的参数估计值为-0.534（95%CI -1.076, 0.0077）（p=0.0881）（表2）。

表2 OLEA组与OFLEA组时间加权疼痛评分比较

分娩期间低血压、心动过速和心动过缓发作情况

置管前两组心动过速发作总持续时间（分钟）无显著差异。OLEA组为200.04±337.56，OFLEA组为154.98±296.64（p=0.2463）；中位数（四分位距）分别为54.50（0-222.00）和45（0-167.00）（p=0.2463）。置管后两组心动过速发作总持续时间亦无显著差异（OLEA组132.85±181.40 vs. OFLEA组128.59±226.10，p=0.0532）；中位数（四分位距）分别为61（3.50-197.00）和30（0-150.00）（p=0.0532）（表3）。

置管前两组低血压发作总持续时间无显著差异（OLEA组2.57±7.75 vs. OFLEA组4.58±10.31，p=0.6252）；中位数（四分位距）均为0.0（0.0-0.0）。置管后两组低血压发作总持续时间亦无显著差异（OLEA组3.92±10.87 vs. OFLEA组6.66±21.19，p=0.6724）；中位数（四分位距）分别为0.0（0.0-2.0）和0.0（0.0-0.0）（表3）。

置管前两组心动过缓发作总持续时间无显著差异（OLEA组32.11±68.17 vs. OFLEA组23.17±48.41，p=0.3296）；中位数（四分位距）均为0.0（0.0-30.0）。置管后两组心动过缓发作总持续时间亦无显著差异（OLEA组16.95±40.87 vs. OFLEA组31.74±59.02，p=0.2388）；中位数（四分位距）分别为0.0（0.0-15.0）和0.0（0.0-30.0）（表3）。

表3 OLEA组与OFLEA组不良事件持续时间比较

母体分娩不良反应发生率

置管前至少发生1次心动过速的患者：OLEA组250例（80.91%），OFLEA组255例（82.52%）。置管后至少发生1次心动过速的患者：OLEA组240例（77.67%），OFLEA组257例（83.17%）（表4）。

置管前至少发生1次低血压的患者：OLEA组30例（9.71%），OFLEA组24例（7.77%）。置管后至少发生1次低血压的患者：OLEA组74例（23.95%），OFLEA组79例（25.57%）（表4）。

置管前至少发生1次心动过缓的患者：OLEA组44例（14.24%），OFLEA组48例（15.53%）。置管后至少发生1次心动过缓的患者：OLEA组39例（12.62%），OFLEA组47例（15.21%）（表4）。

表4 OLEA组与OFLEA组母体分娩不良反应发生例数

新生儿结局

两组婴儿产后1分钟和5分钟Apgar评分均无显著差异。产后1分钟Apgar评分：OLEA组7.896±1.29，OFLEA组7.819±1.26（p=0.0892）。产后5分钟Apgar评分：OLEA组8.760±1.16，OFLEA组8.743±1.174（p=0.5784）（表5）。

两组新生儿发热发生率亦无显著差异；OLEA组141例（45.63%）产后发热，OFLEA组139例（44.98%）（p=0.872）。相反，OLEA组168例未发热，OFLEA组170例（55.02%）未发热（表6）。

最后，两组剖宫产发生率无显著差异；OFLEA组和OLEA组各有47例（15.21%）行剖宫产，262例（84.79%）未行剖宫产（p=1.000）（表6）。

表5 OLEA组与OFLEA组Apgar评分比较

表6 OLEA组与OFLEA组发热与剖宫产发生率比较

研究结论

本研究结果表明，OFLEA可作为OLEA的更安全的替代方案。OFLEA在母体围产期疼痛评分、不良反应和新生儿结局方面不劣于OLEA。未来研究进一步明确OFLEA与OLEA之间的差异将有助于区分这两种镇痛方式，因为避免使用阿片类镇痛可能是OLEA的潜在未来替代方案；有必要开展前瞻性试验以确立其安全性和有效性。

产麻新谭·点评

本回顾性队列研究比较了618例OFLEA与OLEA患者在硬膜外置管后疼痛减轻方面的效果。研究发现，在降低疼痛评分方面，OFLEA置管后不劣于OLEA。一项荟萃分析也得出了类似结论，即OFLEA在产后即刻及产后24小时均具有非劣效性。进一步研究多模式分娩镇痛方案对于寻找改善疼痛控制的途径是必要的。

本研究中OFLEA组使用的罗哌卡因浓度高于OLEA组。一项比较术后硬膜外镇痛使用0.5%罗哌卡因与0.75%罗哌卡因及0.5%布比卡因的研究发现，较高浓度的局部麻醉药具有更好的疼痛控制效果^[1]。尽管该研究可能无法直接推广至分娩镇痛，但其显示了高浓度局部麻醉药作为镇痛方式的有效性。另一项比较0.0625%布比卡因/0.0002%芬太尼与0.125%布比卡因的研究发现，在分娩任何阶段疼痛控制均无显著差异^[2]。局部麻醉药的这种剂量依赖性效应可能部分解释为感觉和运动阻滞起效更快^[3]。在本研究中，OFLEA方案中较高浓度的局部麻醉药可能解释了其疼痛控制的非劣效性。使用较高浓度局部麻醉药的另一益处是OFLEA组的不良反应发生率更低。阿片类镇痛与多种可能加重疼痛的不良反应相关，其中最显著的是阿片类药物诱导的痛觉过敏。尽管阿片类药物旨在围术期使用，但其可导致产后疼痛程度加重。

本研究还考察了OFLEA对置管前后心动过速、低血压和心动过缓发作持续时间的影响。结果显示，置管后OLEA与OFLEA在这些不良反应持续时间方面具有非劣效性。一项荟萃分析发现，在特定手术中，无阿片类药物方案能在不损害疼痛控制的前提下显著减少心动过速、低血压和心动过缓的持续时间^[4]；然而，两项研究得出了相反的证据，报告使用无阿片类药物镇痛时这些发作持续时间增加；其中一项研究特别发现，右美托咪定剂量0.4-1.4μg·kg⁻¹·h⁻¹与单纯阿片类药物方案相比，与严重心动过缓发作相关^[5]。心动过缓是这两项研究中最显著的不良反应，而心动过速和低血压发生率在OFLEA与OLEA之间无差异。对此可能的解释是药物相关及剂量依赖性对不良结局的影响，因为Beloeil等人的研究使用了高剂量单模式无阿片类药物右美托咪定方案^[5]。本研究数据显示，使用单模式罗哌卡因时这些结局无显著差异。既往文献表明，与单模式镇痛相比，多模式镇痛可在不损害疼痛控制的前提下减少药物剂量以降低不良反应^[6]。需要进一步研究将这些方案与含阿片类药物麻醉进行比较，以解释不良反应方面的差异，并可能确定一个既能充分镇痛又能优化不良反应特征的剂量平衡点。

最后，本研究考察了OFLEA与OLEA在新生儿Apgar评分、发热发生率和剖宫产率方面的差异。结果显示，OFLEA在产后新生儿结局方面不劣于OLEA。本研究未发现新生儿结局差异，可能是由于研究效能不足。更大规模的多中心随机对照试验将有助于进一步明确OFLEA对新生儿结局的影响。新生儿戒断综合征可能与妊娠期母体阿片类药物使用相关，但尚无研究证实这种关联存在于产程中。总体而言，本研究发现与现有文献一致，表明OFLEA可能是更安全的选择。

本研究存在若干局限性。首先，单中心回顾性队列研究设计限制了研究效能和结果的外推性。其次，未记录局部麻醉药的总用量或总剂量（mL），这限制了对剂量依赖性镇痛效果和运动阻滞的全面评估。OFLEA组使用的罗哌卡因浓度较高（0.2% vs. OLEA组0.1%）可能影响结局，构成潜在混杂因素。此外，未纳入母体不良反应如瘙痒、恶心或呕吐。再者，患者记录并非完全同质化，这可能导致部分数据（如疼痛评分和母体不良事件持续时间）变异较大。研究人群并不能完全代表美国或全球人群。分娩平均年龄与2021年全国统计相似（26.64岁 vs. 27.3岁）。但研究人群中西班牙裔占比较大（n=370，59.87%，而2021年全国为24.2%）。大多数患者经自然阴道分娩（n=499，80.74%，而2021年全国为65.7%）。这些差异反映了本机构的临床实践模式，可能无法推广至其他医疗中心。此外，两组仅按母亲年龄进行匹配，未调整产次、体重指数、合并症或产程等其他重要产科因素。因此可能存在残余混杂，组间未测量的差异可能影响结局。另外，回顾性数据未评估运动阻滞和行走能力。这些结局在比较局部麻醉药浓度时至关重要，因为较高剂量可能损害母体活动能力并影响产程进展。无法评估运动阻滞或行走能力是本研究的重要局限性。

参考文献

1.M. Dhar, S. Bhasin, D.K. Sreevastava, R. Nair, S. Chandrakar. Comparison of efficacy of epidural ropivacaine versus bupivacaine for postoperative pain relief in total knee replacement surgeries. Anesth Essays Res, 12 (2018), pp. 26-30

2.D.H. Chestnut, C.L. Owen, J.N. Bates, L.G. Ostman, W.W. Choi, MW. Geiger. Continuous infusion epidural analgesia during labor: a randomized, double-blind comparison of 0.0625% bupivacaine/0.0002% fentanyl versus 0.125% bupivacaine. Anesthesiology, 68 (1988), pp. 754-759

3.A. Swain, D.S. Nag, S. Sahu, DP. Samaddar. Adjuvants to local anesthetics: current understanding and future trends. World J Clin Cases, 5 (2017), pp. 307-323

4.P. Lavand’homme, A. Steyaert. Opioid-free anesthesia opioid side effects: tolerance and hyperalgesia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 31 (2017), pp. 487-498

5.D. Fletcher, V. Martinez. Opioid-induced hyperalgesia in patients after surgery. Surv Anesthesiol, 59 (2015), pp. 100-101

6.M.S. Angst, JD. Clark. Opioid-induced hyperalgesia. Anesthesiology, 104 (2006), pp. 570-587