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血管中膜钙化(medial arterial calcification, MAC)是慢性肾病(CKD)常见且严重的血管并发症，与心血管事件、器官功能损伤及死亡风险密切相关。随着钙盐在血管中膜逐渐沉积，血管弹性下降、动脉僵硬加重，并进一步导致心脏负荷增加和终末器官损伤。然而，目前针对血管钙化本身的有效干预手段仍十分有限，现有治疗主要聚焦于矿物代谢紊乱和传统心血管危险因素控制，因此寻找新的局部调控机制和治疗靶点具有重要意义。

近年来研究发现，血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue, PVAT)并非单纯结构支持组织，而是血管微环境的重要组成部分，可通过旁分泌方式直接调控血管细胞功能。临床和基础研究提示，不同血管区域对钙化易感性不同，其中胸主动脉较腹主动脉表现出更强的抗钙化能力，但机制尚未明确。

中国药科大学基础医学与临床药学学院徐明教授团队长期致力于心血管疾病发病机制及药物治疗相关研究。近日，团队在Pharmacological Research发表题为“Thoracic perivascular adipose tissue-derived PI16 alleviates vascular calcification via CKAP4/PI3K/Akt pathway”的研究论文。研究首次揭示胸主动脉周围脂肪组织来源的分泌因子PI16可通过调控CKAP4/PI3K/Akt信号通路抑制血管钙化，为慢性肾病相关血管钙化治疗提供新的理论依据。

首先，研究团队利用腺嘌呤联合高磷饮食及维生素D3超剂量注射诱导建立多种血管钙化模型，发现胸主动脉在疾病早期较腹主动脉表现出明显延迟的钙化发生特征。进一步通过胸主动脉周围脂肪组织移植实验发现，移植后的局部血管钙化程度明显减轻，提示胸主动脉周围存在抗钙化作用的旁分泌信号。

随后，研究者通过胸主动脉血管周围脂肪组织条件培养基结合分泌组学分析，对不同阶段PVAT释放的活性因子进行筛选。结果发现，疾病早期胸主动脉PVAT具有最强抗钙化能力，并最终确定PI16为关键保护因子。进一步采用重组PI16蛋白验证发现，其能够显著抑制体外平滑肌细胞钙化、减轻离体血管环矿化，并在动物模型中降低血管钙盐沉积、改善血管僵硬。

进一步研究发现，PI16并非主要来源于脂肪细胞，而来源于胸主动脉PVAT中特异性富集的成纤维细胞亚群。单细胞转录组再分析及组织验证显示，胸主动脉血管周围组织存在高表达PI16的成纤维细胞群，这可能构成其天然抗钙化能力的重要基础。

机制研究中，团队利用邻近标记结合质谱筛选发现，PI16可直接结合血管平滑肌细胞膜蛋白CKAP4。进一步通过共免疫沉淀、结构预测及功能验证确认，PI16通过CKAP4抑制PI3K/Akt信号激活，进而降低RUNX2介导的成骨样分化过程；敲低CKAP4或重新激活Akt均会削弱PI16的保护作用。

综上，本研究首次揭示胸主动脉周围脂肪组织来源的成纤维细胞分泌内源性抗钙化因子PI16，作用于血管平滑肌表面膜蛋白CKAP4并通过PI3K/Akt信号轴延缓血管钙化发生，为解释血管区域性钙化差异提供了新的机制依据，也为慢性肾病相关血管钙化的精准干预提供了潜在治疗靶点。

中国药科大学基础医学与临床药学学院博士研究生邱舒、硕士研究生高伟霞、吴冬雪为本文共同第一作者，中国药科大学基础医学与临床药学学院徐明教授、邰光杰博士后及南京市第二医院心内科李小雪主治医师为本文共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108258

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