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本文报告一例 76 岁女性高级别浆液性卵巢癌患者，携带APC I1307K和MITF E318K胚系变异。尽管这两种变异均非卵巢癌风险的已知致病因素，但它们的共同出现提示可能存在多基因或修饰效应影响肿瘤易感性。APC I1307K等位基因是一种始祖变异（founder variant），通过创建高突变区域（易导致体细胞突变而非经典的肿瘤抑制基因失活）与结直肠癌风险增加相关。相比之下，MITF E318K是一种功能获得性变异，通过改变转录调控促进细胞增殖和存活，与黑色素瘤和肾细胞癌相关。虽然这两个基因并不直接相互作用，但两者均汇聚于WNT/β-catenin、MAPK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，而这些通路被广泛认为参与卵巢癌的发生。该患者的HGSOC可能是偶发性且与这两种变异无关。尽管如此，该病例强调了全面胚系检测的重要性，并揭示了可能影响卵巢癌风险的潜在但尚未充分探索的遗传相互作用。据研究人员所知，这是首例报告同时携带这两种变异的HGSOC患者，为未来研究提供了一个值得探讨的新假设。

背 景

卵巢癌是一种致命的妇科恶性肿瘤，其死亡率与发病率相比不成比例。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的组织学亚型，由于其进展迅速、无症状且缺乏有效的早期检测策略，通常在晚期才被诊断。

虽然BRCA1、BRCA2和错配修复基因的胚系改变是遗传性卵巢癌风险的公认致病因素，但多基因检测的广泛应用已揭示出传统上与妇科恶性肿瘤无关的基因变异。这些发现对当前的遗传性癌症综合征模型提出了挑战，并引发了关于非经典遗传变异在卵巢癌发生中作用的重要问题。

APC I1307K是一种特征明确的奠基者变异，可适度增加结直肠癌风险，主要（尽管并非唯一）发生于阿什肯纳兹犹太裔人群中。它由单核苷酸改变引起，将AAATAAAA序列延伸为AAAAAAAA序列，从而形成一个高突变区域，易发生复制滑移和DNA聚合酶错误，进而导致体细胞突变并适度增加结直肠癌风险。尽管已提出其与乳腺癌和前列腺癌等其他恶性肿瘤的关联，但与卵巢癌的联系在很大程度上仍未得到研究，且存在持续争议。

MITF E318K已被证实与黑色素瘤和肾细胞癌相关，其中MITF作为一种b-HLH-zip（碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链）转录调控因子，影响细胞增殖、分化和存活。该变异似乎具有功能获得效应，改变细胞应激反应和凋亡阈值。MITF是黑色素细胞生物学的核心调控因子，受MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路调控，并通过GSK-3β介导的磷酸化进一步受WNT通路影响，共同塑造其稳定性和转录活性。APC作为β-catenin破坏复合体的关键组分，部分通过GSK-3β活性调节WNT信号传导，从而与MITF调控建立间接的机制联系。这些信号通路的汇聚凸显了可能影响癌症易感性的潜在重叠。

本病例报告描述了一位携带APC I1307K和MITF E318K两种变异、且无其他已知高风险胚系变异的IIIC期HGSOC患者。它为多基因癌症易感性提供了新的视角，并强调了全面遗传学分析在识别可能影响肿瘤发生和发展的非典型变异组合方面的重要性。

病 例

患者女，76 岁，孕 3 产 3，前往美国路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心遗传门诊回顾其胚系检测结果，结果显示在APC（c.3920T>A, p.Ile1307Lys）和MITF（c.952G>A, p.Glu318Lys）基因上存在杂合变异。患者此前已被诊断为IIIC期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），希望进一步了解其遗传风险概况。由于体细胞检测提示APC和MITF可能存在胚系变异，因此建议进行胚系确认检测，随后证实了相同的变异。患者育有两女一子。两个女儿身体健康，儿子在 12 岁时被诊断为毛细胞型星形细胞瘤，15 岁时复发，需行两次开颅手术和放疗。其子女的基因检测正在进行中，但结果尚未获得。除儿子外，无其他家庭成员确诊癌症。74 岁因常规女性健康检查就诊于妇产科门诊。患者否认有异常巴氏涂片史，并报告约在 50 岁时绝经。从未使用过激素替代治疗，也无更年期症状。一个月前进行的最近一次乳腺X线检查结果正常。其病史包括 62 岁时结肠镜检查发现管状绒毛状腺瘤。两次随访结肠镜检查未见异常，下一次检查计划在两个月后进行。近期双能X线吸收测定扫描显示骨量减少。就诊时，报告出现排尿困难和阴道出血；然而尿培养结果为阴性。为进一步评估，建议行盆腔超声检查，结果显示子宫内膜线厚 4×14毫米，伴微量积液。附件区影像显示右侧附件区有一个巨大的混合性囊实性肿块，大小为 11.6×9.2×8.1 厘米，与右侧卵巢分界不清。左侧卵巢未显示。患者否认盆腔疼痛，但报告尿线变细和伴有异味的黄色阴道分泌物。未发现其他症状。实验室检查显示肿瘤标志物升高，癌胚抗原（CEA）为 22.4 ng/mL，癌抗原125（CA-125）为 21.2 U/mL，而甲胎蛋白（AFP）为 3.1 ng/mL，在正常范围内。患者转诊至妇科肿瘤科，诊断为IIIC期HGSOC（图1），特征为同源重组缺陷阳性（HRD+）且无叶酸受体α表达（FOLR1−）。诊断时的肿瘤二代测序（NGS）结果显示HRD+，程序性死亡配体1（PD-L1）综合阳性评分（CPS）为 1。肿瘤为孕激素受体阳性（PR+），评分为 1+，表达率为 90%。基因组分析显示TP53、FGFR2、MITF和APC基因存在变异，同时伴有FAT1基因缺失。FOLR1在 5% 的细胞中表达为 2+，视为阴性。患者接受了根治性减瘤手术，随后进行了六个周期的卡铂（AUC 5）和紫杉醇（175 mg/m²）化疗，达到缓解。最后一次含铂化疗于 2023 年 9 月进行，之后接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂尼拉帕利（每日 200 mg）维持治疗至 2025 年 5 月。在就诊遗传学门诊前约五个月，常规腹部磁共振成像及随后的计算机断层扫描显示淋巴结提示转移性腺病。超声引导下肝脏活检随后证实为转移性卵巢癌。患者被提供了进一步的全身治疗方案，包括含铂化疗再治疗和可能的临床试验入组。最终治疗方案将在进一步多学科讨论并与患者共同决策后确定。

▲图1 高级别浆液性卵巢癌的苏木精-伊红染色切片

讨 论

本病例涉及一位携带两种胚系变异——APC I1307K和MITF E318K——的IIIC期HGSOC患者。虽然这两种变异均不被认为是卵巢癌风险的直接致病因素，但它们的共同出现引发了关于潜在多基因或修饰效应以及尚未充分探索的遗传相互作用的重要问题。

尽管APC和MITF已知并不直接相互作用，但这两个基因通过部分重叠的信号网络（协调增殖、分化和存活）对细胞稳态发挥关键的调控作用。肿瘤抑制因子APC在经典WNT/β-catenin通路中发挥核心作用，它与AXIN、GSK3B（GSK-3β）和CSNK1A1（CK1）共同形成多蛋白"破坏复合体"，靶向β-catenin进行蛋白酶体降解。在该复合体中，GSK-3β在β-catenin的特定N端丝氨酸/苏氨酸残基上对其进行磷酸化，从而标记其被E3泛素连接酶识别并随后降解。这一机制有效限制了核内β-catenin的积累以及MYC、CCND1和MMP7等WNT响应性癌基因的转录激活。然而，当APC缺失或突变时，破坏复合体的完整性受损，GSK-3β的募集或活性降低，导致β-catenin信号失控——进而推动上皮细胞紊乱和不受控制的增殖，这是许多上皮恶性肿瘤的特征。另一方面，转录因子MITF（小眼畸形相关转录因子）是一种谱系特异性调控因子，整合来自包括MAPK/ERK和PI3K/AKT通路在内的多条上游级联信号的输入。GSK-3β通过控制MITF的核定位和转录活性来调控MITF，从而影响细胞存活、增殖和分化。在癌症中，通过WNT激活、PI3K/AKT信号传导或APC缺失导致的GSK-3β失调会减少MITF的磷酸化，从而稳定MITF并增强其核活性。这促进了增殖增加、侵袭和转移潜能增强等致癌程序。在肿瘤中，MITF–GSK-3β轴将谱系特异性转录与经典致癌信号整合在一起，使其成为肿瘤进展中的关键节点。

因此，该患者APC I1307K和MITF E318K的共同出现可能反映了多基因或修饰效应，尽管在缺乏功能数据的情况下，这一解释仍属推测性——每种变异可能促成了允许性致癌环境，而非作为主要驱动因素。此类组合可能协同削弱调控检查点，尤其是在具有高增殖潜力的组织中，从而影响肿瘤的发生、进展或治疗反应。图2展示了WNT/APC/GSK-3β和MAPK通路对MITF的整合调控。尽管这些信号通路是普遍存在的细胞过程，但该患者中发现的APC和MITF变异是胚系变异，而下游通路失调反映的是体细胞肿瘤生物学特征（图2）。

图2 WNT/β-连环蛋白与MAPK通路在MITF稳定性和功能上的协同作用

APC I1307K和MITF E318K在一例HGSOC患者中并存是一种不常见的发现，其临床意义仍不确定。尽管这两种变异均与其他肿瘤类型的癌症易感性增加相关——尤其是APC I1307K与结直肠癌、MITF E318K与黑色素瘤——但目前尚无直接因果证据将其中任何一种变异与卵巢癌联系起来。因此，本病例的观察结果应被视为假说生成性的，而非表明存在机制性关联。目前，APC I1307K和MITF E318K在卵巢癌人群中均未显示出富集，这强调了需要更大规模、系统性收集的数据集。要确定这些变异是否通过多基因或修饰效应促进卵巢癌易感性，或者在本病例中的并存是否反映了偶然发现，还需要更多的人群水平分析和功能研究。

尽管基于人群的数据有限，但一些临床证据提示MITF E318K与妇科恶性肿瘤之间存在潜在关联。Oliveira等人报告，在六名MITF E318K携带者中，有一人被诊断为卵巢癌/输卵管癌，同时还患有包括乳腺癌和宫颈癌在内的其他恶性肿瘤。此外，据报道，MITF E318K携带者的两名一级亲属患有卵巢癌。这些家族性病例提出了可能存在受MITF影响的共同遗传易感性的可能性，但需要进一步研究来证实这一关联。

该患者的HGSOC及其后续转移仍可能是一种与其胚系变异无关的偶发性疾病。缺乏将APC I1307K和MITF E318K与卵巢癌发生联系起来的明确机制性证据，这强调了对这些发现进行解读时需要谨慎。尽管如此，本病例凸显了全面胚系分析的重要性，并提示非典型变异组合可能值得更密切的关注，尤其是在缺乏经典高风险突变的患者中。

据研究人员所知，这是首例报告同时携带APC I1307K和MITF E318K两种变异的HGSOC患者。这一观察结果提供了假说生成性的见解，强调了将多基因检测框架至非经典变异的重要性。未来涉及大型患者队列和功能分析的研究，对于确定这些变异是否相互作用以调节卵巢癌发生，或是否影响疾病表现、预后和治疗反应等临床参数，将至关重要。

参考文献：

Covey SC, Ortiz MMJ, Jernigan A, Balakrishnan R, Kim SY, Miele L. Germline APC I1307K and MITF E318K variants in a patient with high-grade serous ovarian carcinoma: A case report. Cancer Genet. 2026 Apr;302-303:107-111. doi: 10.1016/j.cancergen.2026.01.011. Epub 2026 Jan 24. PMID: 41616432.

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