深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）常伴同源重组缺陷（HRD）与高基因组不稳定性，这类肿瘤虽能激活抗肿瘤免疫，却同时形成强烈免疫抑制微环境，且对PARP抑制剂（PARPi）普遍存在固有或获得性耐药，PD-1/PD-L1抑制剂联合PARPi的临床疗效也十分有限。癌相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤微环境关键组分，其亚型异质性在免疫调控和治疗耐药中作用复杂，而基因组不稳定如何调控CAFs重编程、驱动免疫抑制及PARPi耐药的核心机制，此前尚未明确。

华中科技大学高庆蕾主任医师、方勇副主任医师等人研究团队基于前瞻性临床试验样本，整合单细胞转录组、单细胞染色质开放组及多重免疫组化技术，聚焦基因组不稳定调控卵巢癌微环境的机制。研究证实高基因组不稳定卵巢癌中，POSTN⁺肌成纤维细胞（myCAFs）与效应调节T细胞（eTreg）富集，二者协同介导免疫抑制；机制上，肿瘤细胞基因组不稳定激活STING信号，促进WNT3a/7a分泌，通过WNT/β-catenin通路在成纤维细胞中建立POSTN正反馈环，锁定POSTN+myCAFs表型；POSTN可直接抑制T细胞功能，而阻断POSTN能逆转免疫抑制、增强PARPi疗效，为卵巢癌治疗提供新靶点与联合策略。相关内容以“Genomic instability drives POSTN⁺ myofibroblasts via STING-WNT axis to promote immunosuppression and PARPi resistance in ovarian cancer”为题发表在《Science Translational Medicine》。

【主要内容】

图1：高基因组不稳定卵巢癌的肿瘤微环境特征

通过单细胞测序及差异分析，描绘了高基因组不稳定性（GIS）HGSOC的微环境全景，证实GIS高的肿瘤中POSTN⁺myCAFs和eTreg细胞显著富集，且这种富集与BRCA突变状态无关，明确了这两类细胞是高基因组不稳定卵巢癌免疫抑制的核心介质。

图2：POSTN⁺myCAFs在高基因组不稳定卵巢癌中特异性富集

该图结合单细胞轨迹分析、多重免疫组化及TCGA数据库验证，揭示了成纤维细胞的分化谱系，发现高GIS肿瘤优先推动细胞向POSTN⁺myCAFs分化，而非其他成纤维细胞亚型，从表观遗传和临床样本层面，证实POSTN⁺myCAFs是高基因组不稳定卵巢癌的特异性成纤维细胞亚型。

图3：POSTN⁺myCAFs驱动免疫抑制并提示不良预后

通过细胞相关性、空间位置分析及生存数据验证，显示POSTN⁺myCAFs与eTreg细胞空间紧密互作、丰度正相关，且高POSTN表达及POSTN⁺myCAFs浸润与患者无进展生存期、总生存期缩短显著相关，明确POSTN⁺myCAFs是卵巢癌免疫抑制和不良预后的关键标志物。

图4：POSTN⁺myCAFs存在WNT通路主导的表观遗传重编程

图中整合单细胞染色质开放组与转录组数据，发现POSTN⁺myCAFs拥有独特开放染色质区域，WNT通路相关转录因子（LEF1、TCF4等）活性显著升高，染色质开放与基因表达协同上调WNT通路分子，证实WNT信号介导的表观遗传重塑是维持POSTN⁺myCAFs谱系稳定的核心机制。

图5：STING-WNT/POSTN正反馈环驱动POSTN⁺myCAFs形成

通过体外实验、临床样本关联分析，阐明了核心调控通路：基因组不稳定激活肿瘤细胞STING信号，诱导WNT3a/7a分泌，WNT信号触发成纤维细胞β-catenin活化，促进POSTN表达，而POSTN反过来进一步激活WNT通路，形成自扩增正反馈环，最终锁定POSTN⁺myCAFs表型。

图6：阻断POSTN可逆转CAFs介导的T细胞功能障碍

通过体外共培养实验及体内动物模型验证，证实POSTN可直接抑制CD8⁺T细胞杀伤功能、促进eTreg细胞和耗竭型T细胞扩增，而POSTN中和抗体或基因沉默能有效逆转这一过程，恢复T细胞毒性、减少免疫抑制细胞浸润，明确POSTN是调控T细胞功能的关键免疫检查点。

图7：阻断POSTN增强PARPi疗效并克服耐药

利用卵巢癌、乳腺癌体内模型及患者来源异种移植模型，证实POSTN阻断联合PARPi（尼拉帕利）能显著抑制肿瘤生长、延长生存期，且该疗效依赖完整免疫系统，同时发现PARPi单药无法清除POSTN⁺myCAFs，为POSTN靶向联合PARPi治疗提供了充分的临床前依据。

【全文总结】

该研究聚焦卵巢癌基因组不稳定与肿瘤微环境的互作难题，首次揭示了基因组不稳定-STING-WNT-POSTN信号轴在驱动POSTN⁺myCAFs形成、介导免疫抑制及PARPi耐药中的核心作用。研究明确POSTN⁺myCAFs是高基因组不稳定卵巢癌免疫抑制的关键执行者，POSTN作为基质特异性免疫检查点，其阻断可有效逆转免疫抑制微环境、恢复PARPi敏感性。该成果不仅解析了HRD肿瘤免疫激活与抑制失衡的分子机制，更打破了PARPi联合免疫检查点抑制剂的治疗瓶颈，为卵巢癌及其他基因组不稳定肿瘤提供了全新的靶向联合治疗策略。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady2719