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急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强的血液恶性肿瘤，特征为髓系分化受阻和转录调控紊乱。分化疗法在急性早幼粒细胞白血病中取得巨大成功（ATRA+三氧化二砷），但在非APL-AML中仍缺乏有效策略。学者通过CRISPR-Cas9筛选，首次鉴定ZMIZ1 作为一个未被认识的转录共调节因子，在AML分化阻滞中发挥关键作用。

研究结果

ZMIZ1是AML分化阻滞的关键调节因子

CRISPR筛选：ZMIZ1敲除可诱导CD11b/CD14阳性分化，形态学显示终末髓系分化。

ZMIZ1在AML中高表达，与不良预后显著相关（两个独立队列验证）。

ZMIZ1缺失：

• 抑制AML细胞增殖、诱导凋亡；

• 减少白血病干细胞自我更新能力；

• 延长小鼠AML模型生存期。

ZMIZ1形成核内相分离凝聚体，调控超级增强子

ZMIZ1在核内呈点状分布，具有内在无序区，可形成液-液相分离凝聚体。

ChIP-seq显示ZMIZ1主要结合在超级增强子区域，与H3K27ac、BRD4共定位。

ZMIZ1敲除导致超级增强子H3K27ac信号显著下降，但典型增强子不受影响。

超级增强子驱动的关键基因（如MEF2D、BCL2、FLI1等）表达下调。

ZMIZ1与MEF2D协同维持染色质拓扑结构

邻近标记和免疫共沉淀显示ZMIZ1与MEF2D直接相互作用。

ChIP-seq显示两者在基因组上高度共定位，尤其在RUNX1等关键基因的超级增强子区域。

ZMIZ1缺失导致：

• MEF2D蛋白水平下降；

• MEF2D在染色质上的结合显著减少；

• 增强子-启动子染色质环减弱（Hi-C验证）。

开发靶向ZMIZ1的小分子抑制剂（SIH-001/002）

基于ZMIZ1 N端Cys100附近的结合口袋进行虚拟筛选；

SIH-001/002在体外与ZMIZ1直接结合（SPR验证，KD值在nM级别）；

细胞热位移实验证实SIH-001在细胞内靶向ZMIZ1；

SIH-001处理可：

• 降低ZMIZ1蛋白水平及其染色质结合；

• 诱导CD11b表达、形态分化；

• 在AML细胞系和原代样本中均有效；

• 与维奈克拉联合使用在小鼠模型中显著延长生存期。

SIH-001在体内及人源化骨类器官模型中验证

小鼠AML模型中，SIH-001单药或联合维奈克拉可：

• 减少白血病负荷；

• 诱导髓系分化；

• 恢复MHC-I类抗原呈递通路表达；

• 显著延长生存期。

人iPSC来源的骨髓类器官+AML患者细胞共培养模型中：

• SIH-001诱导白血病细胞沿髓系分化轨迹前进；

• 单细胞RNA-seq显示分化潜能下降、MHC-I模块评分升高。

总结

ZMIZ1是一个全新的、可靶向的表观遗传脆弱点，在非APL-AML中具有广泛适用性。

靶向ZMIZ1可实现：

• 分化治疗（将白血病细胞转化为成熟细胞）；

• 免疫恢复（上调MHC-I，增强免疫识别）；

• 联合治疗潜力（与维奈克拉等协同）。

SIH-001/002为首类ZMIZ1小分子抑制剂，提供了化学工具和先导化合物。

参考文献

Signal Transduct Target Ther . 2026 May 19;11(1):189. doi: 10.1038/s41392-026-02766-6.