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在相当比例的异基因造血干细胞移植（allo-HCT）患者可能发生移植后中枢神经系统并发症（CNSC），可分为感染性和非感染性CNSC，例如血管病变（如出血、卒中）、药物相关异常以及基础恶性肿瘤的中枢神经系统复发。及时启动适当的诊断（主要是神经影像学和脑脊液[CSF]分析）以及治疗对改善预后至关重要。
《Bone Marrow Transplantation》近日发表综述，阐述了allo-HCT后CNSC的流行病学、预后和神经影像学，还概述了患有这些并发症的儿童的特殊考虑因素。
提出的问题/需要解决的问题
异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后中枢神经系统并发症（CNSC）的流行病学和临床谱是什么？
各种类型的移植后CNSC的预后和预后差异如何？
当前和新兴的诊断方法在评估allo-HCT后CNSC中的作用如何？
对于特定亚群，特别是儿科患者，是否需要特定的考虑因素或管理策略？
引言
异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后的中枢神经系统并发症（CNSC）很常见（在特定亚群中 >15%），并且可能危及生命,然而对于allo-HCT受者中这些相关并发症的管理尚缺乏系统性和标准化的建议。Allo-HCT受者与其他免疫功能低下的个体（如其他癌症或获得性免疫缺陷综合征[AIDS]患者）不同，因为他们具有独特的免疫功能受损模式、频繁存在的移植物抗宿主病（GvHD）以及常见的特定伴随感染（例如非典型病原体或巨细胞病毒感染）。除此之外，单倍体临床移植已被引入临床常规，并且新的预处理和GvHD预防方案已经开发出来。最后，诸如脑脊液（CSF）二代测序（NGS）技术和创新神经影像学序列等新诊断方法正在兴起，必须将其整合到诊断算法中，同时还要广泛提供敏感的CSF PCR检测。
管理allo-HCT后的CNSC在儿童人群中尤其具有挑战性，原因有几个，包括发育中神经系统的脆弱性。许多诊断和治疗过程（例如神经轴磁共振成像[MRI]）需要全身麻醉；神经症状的评估通常依赖于间接体征和家属提供的信息。染色体不稳定综合征（Chromosomal instability syndromes）可能具有更高的放射敏感性，限制了CT的使用。
在EBMT实践协调与指南委员会的框架内，作者总结了allo-HCT受者中CNSC的具体特征，并制定了针对这些患者管理此并发症的建议。在此，文章介绍了allo-HCT后CNSC的流行病学、预后和神经影像学，此外还报告了儿童中该并发症的具体考虑因素。
方法学
建议是根据EBMT实践协调与指南委员会公布的方法制定的。血液学、神经学、传染病学、微生物学和神经放射学领域的专家参加了这次研讨会，来自所有这些学科的专家根据他们的专业领域，提前负责准备建议的各个部分。这些部分随后在2025年9月29-30日于柏林（德国）举行的为期两天的面对面会议上进行了介绍和审查，会上进行了深入讨论，以就最佳实践达成共识。
现状与EBMT建议
中枢神经系统并发症的频率。
大多数研究规模较小，采用回顾性设计，并侧重于特定CNS感染，如病毒性脑炎或脑出血。一项基于EBMT的前瞻性研究纳入了2021年1月至2022年12月期间在自体或异基因HCT后出现感染性和非感染性CNSC的84例患者以及153例匹配的对照。经证实/可能的非感染性CNSC（n=47，56%）比经证实/可能的CNS感染（n=21，25%）更常见。CNSC的总体频率估计为2.9%，allo-HCT后（4.6%）高于auto-HCT后（0.3%），儿童（4.3%）高于成人（2.5%）。然而在该研究中，对照组（所有在HCT至研究纳入期间均无CNSC的患者）在纳入后出现CNSC的频率估计为6%。病例组在纳入后新发CNSC的比例估计为14%。这些结果表明，研究中的患者比参与中心移植患者的总数接受了更密切的随访，并更关注CNSC，这是纳入研究时估计频率的基础。
一项纳入20年期间（1999-2019年）接受allo-HCT的不同高危血液系统恶性肿瘤患者的回顾性研究估计，在中位随访6.8年期间，CNSC的频率为17%，表明近年来这种并发症的频率正在下降。其他研究报告allo-HCT后CNSC的总体频率在5%至>15%之间。综上所述，HCT后CNSC的频率在很大程度上取决于个体风险因素和所研究的患者群体，此外还取决于CNSC的定义和报告方式。此外，还有一些关于HCT后特定CNSC选择频率的研究（参见补充材料）。
主要中枢神经系统并发症的鉴别诊断。
CNSC可能是感染性或非感染性的。在最近发表的两项前瞻性研究中，非感染性CNSC比感染性CNSC略多见。当今的感染性CNSC主要由病毒引起（主要是人类疱疹病毒6型[HHV-6]）。在上述EBMT研究中，经证实/可能的CNS感染主要由HHV-6（43%）、弓形虫属（24%）、曲霉属（14%）和其他/多种微生物感染（19%）引起。近年来，脑部侵袭性真菌病和神经弓形虫病已变得不那么常见，可能是由于广泛的预防措施（如泊沙康唑）和抢先治疗的采用。
CNS感染也可以根据CNS分布进行分类，可包括弥漫性CNS感染，如脑炎（例如HHV-6脑炎）或脑膜炎，但也包括更局限的感染，如局灶性脑部感染（例如诺卡菌属或曲霉属引起的脓肿）、脊髓炎以及病原体诱导的血管疾病，例如由水痘-带状疱疹病毒或不同真菌引起的卒中。
当在其他器官诊断出对CNS有强烈趋向性的病原体时，应排除CNS受累。例如，大约三分之一的CNS诺卡菌病患者仅通过神经影像学诊断，没有神经症状或体征。因此，建议对所有部位患有诺卡菌病的HCT患者进行神经影像学检查。
非感染性CNSC可能包括药物副作用、代谢性疾病、恶性CNS疾病、精神疾病、免疫病理学（如免疫效应细胞相关神经毒性综合征或CNS GvHD）以及血管病变，包括可逆性后部脑病综合征（PRES）、脑出血和卒中。血管病变（32%）在经证实/可能的非感染性CNSC中很普遍，其次是药物相关疾病（28%）、混合原因（28%）、代谢性病变（8%），最后是其他原因（4%）。最近的一项回顾性研究发现，在HCT后出现CNSC的152次发作中，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）相关的CNSC最常见（n=64; 42%），其次为感染（n=46; 30%）和血管并发症（n=20; 13%）。
移植后发病时间
在上述前瞻性EBMT研究中，CNSC的中位发病时间为31天（四分位距15-57天），在经证实/可能的CNSC、经证实/可能的非感染性CNSC和可能/未分类的CNSC患者之间没有显著差异。在另一项基于EBMT的前瞻性研究中，该研究在2000年至2002年间招募了auto-HCT和allo-HCT后的患者，CNSC通常发生得较晚（感染性CNSC的中位时间为101天，非感染性CNSC为50天）。在较新的EBMT研究中，发病时间较早的可能原因包括意识的提高和先进诊断工具（如PCR、神经影像学）的广泛可用性，也阐明了移植后早期的细微神经病变。较新的EBMT研究还发现，在经证实/可能的感染性CNSC患者中，最早的感染是CNS曲霉病（中位第+14天），其次是HHV-6（脑膜脑炎，中位第+31天）和神经弓形虫病（中位第+73天）。然而另一项回顾性研究描述了CNS侵袭性真菌病在allo-HCT后的中位发病时间为173天（范围24-972天）。
一项包括病毒性CNS感染的较老登记组研究发现，32例患者的总组中位发病时间为allo-HCT后106天。移植后最早的病毒性脑炎由HHV-6引起（中位62天），最晚的是JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）（中位334天）。其他人也描述HHV-6的发病主要发生在第+100天之前，中位发病时间在allo-HCT后30至60天之间变化。
关于非感染性CNSC发病时间的数据较少。在此，早期事件（HCT后<100天）主要是治疗/毒性和代谢相关的，而迟发性（<1年）至晚期（>1年）事件则更多地由免疫/血管机制和疾病相关并发症驱动。
感染性和非感染性CNSC都可能发生在HCT后的任何时间，具体取决于潜在病因、GvHD状态、免疫重建或植入以及其他因素。
风险因素
HCT后CNSC的潜在风险因素包括年龄、HCT类型（allo-HCT后的频率高于auto-HCT）、合并症、HCT后时期、药物管理等。allo-HCT后感染性CNSC的部分风险因素总结于表1。
神经系统并发症影响移植后结局
上述前瞻性EBMT研究发现，在纳入时出现CNSC的HCT受者的总生存期（OS）（1个月时为84%，24个月时为53%）低于纳入时无CNSC的对照组（分别为99%和82%）。在此，对照组的24个月OS优于经证实/可能的感染性CNSC患者（32%）、经证实/可能的非感染性CNSC患者（58%）以及可能/未分类CNSC患者（66%）。在多变量Cox回归分析中，纳入时间点的CNSC仍是降低OS的唯一显著预测因子（HR 2.96）。在此，在已故对照组中，死亡原因最常见的是复发/进展（68%），而患有CNSC的患者则经常死于CNSC本身（42%）。关于HCT后CNSC结局的进一步分析总结于表2。
神经影像学
对于有CNS疾病史或存在持续神经症状的患者，如果这些症状的原因已知（例如因为先前的神经影像学检查），也应考虑进行移植前神经影像学检查（最好是MRI）。这些发现对于在预处理开始前检测不明确的CNS异常，以及作为移植后出现CNSC时需要神经影像学检查进行比较的基线，可能都很重要。
对于allo-HCT后疑似CNSC的患者，在紧急情况下可能需要进行CT检查，主要是为了排除颅内出血或作为卒中方案的一部分（图1）。
图1. 异基因造血干细胞移植后神经系统并发症的影像学方法。 CR主要用于紧急情况，而MRI是全面评估和诊断细化的关键方法，结合了针对临床怀疑定制的必要和补充序列。
CT还可以检测到占位性病变、脑积水、占位效应或其他警示征象，并且在临床表现突然的病例中，CT通常是首先进行的影像学检查。重要的是，CT还具有明确的临床实用性应用，包括在急性卒中方案中进行CT灌注以优化患者选择再灌注治疗，以及CT血管造影用于评估大血管闭塞或其他血管疾病，在这些情况下，它可以补充或在特定情况下替代MR血管造影。除了灌注和血管造影方案外，增强CT通常被认为提供有限的额外诊断价值；然而在常规临床实践中，它可能仍有助于完善早期诊断方向，并进一步表征非增强CT上检测到的异常。最后，当需要评估骨结构时，例如怀疑颅底或脊柱过程的骨骼受累或破坏，应始终考虑将CT作为MRI的补充。
尽管如此，MRI仍是全面评估和诊断细化CNS病变的关键手段。基础MRI方案应包括标准序列：T1加权、T2（和T2*梯度回波）加权、液体衰减反转恢复（FLAIR）和弥散加权成像（DWI）。根据临床怀疑或影像学发现，几个补充序列可能提供额外的诊断价值，并可添加到最佳方案中（图1）。例如，在明确的缺血性或出血性病变中可以省略增强T1加权成像，但在其他情况下，它可能提供关于血脑屏障完整性的重要信息。T1自旋回波优于梯度回波，因为其对细微强化的敏感性更高。当怀疑软脑膜受累时，增强后FLAIR特别有价值，因为它提高了对该部位内病变的敏感性。特别是对于微出血病变，磁敏感加权成像（SWI）可以进一步提高敏感性，并且可以替代T2*梯度回波加权成像。最后，动态磁敏感对比灌注（DSC-PWI）也可以被视为可选序列，但在存在CNS肿块样病变时特别有用，有助于鉴别诊断。尽管不常规推荐T2加权双反转恢复（DIR），但在特定情况下，尤其是怀疑细微的皮质或皮质旁受累时，可考虑将其作为补充序列。
另一个在特定情况下可能有用的序列是MR波谱（MRS）。未经治疗的细菌性脓肿通常显示出特征性和特异性的波谱模式，包括氨基酸、乙酸和琥珀酸，这些通常不存在于非细菌性脓肿或肿瘤中。这些方案都是其他地方使用的标准序列，通常可以在1.5T和3T下以相似的临床性能实现。当技术上可行时，首选3D采集；然而多平面2D采集仍然是可接受的替代方案。总之，涵盖所有潜在情况的最完整和最佳方案包括T1、T2、SWI、DWI、增强T1自旋回波、增强后FLAIR和DSC-PWI，并在可行时（通常在3T下更易获得）包括容积序列。
这个提议的方案旨在为allo-HCT后CNSC的评估提供一个实用且适应性强的框架，平衡不同临床和技术环境下的诊断效能与可行性。它不仅适用于最初的诊断检查，而且可以在需要时适用于影像学随访。上述影像学建议的总结见图1。
当需要进行脊髓成像时，影像学结果通常不如脑部特异，并且存在额外的复杂性。核心成像方案包括对比剂给药前后的T1加权序列、T2加权成像和短时反转恢复（STIR）序列。CNS感染的主要发现和关键诊断线索的总结见表3。
儿童中枢神经系统并发症的特殊考虑
儿科人群是高度异质性的，在管理HCT后CNSC时应考虑到CNS对HCT毒性的年龄相关敏感性。此外，儿童allo-HCT后CNSC的独特谱系受其基础疾病的很大影响。例如，这些包括代谢性疾病（如肾上腺脑白质营养不良），这些疾病在HCT过程中常常恶化。移植前CNS感染可能发生，特别是在免疫缺陷儿童中，例如，先前接种过卡介苗（BCG）的重症联合免疫缺陷（SCID）婴儿发生BCG相关的CNS感染。这些可能在HCT后变得明显。此外，颅骨改变可能导致骨硬化病儿童的神经受压，导致视力和听觉缺陷以及脑积水。最后，该人群中频繁存在的脑室-腹腔分流管可能导致易患CNSC，包括感染。
儿科CNSC可能特别难以与先前治疗或基础疾病的表现区分开来，尤其是在患有代谢性疾病（如肾上腺脑白质营养不良）或SCID的儿童中。此外，临床医生应考虑可能模仿CNSC的儿科特有表现，例如骨关节感染中的假性麻痹或热性惊厥——一种常见于6个月至5岁儿童的通常为良性的疾病。
总体而言，CNS毒性的风险因素谱在儿童和成人中大致相似；但发育中的CNS更容易受到损伤，可能增加CNSC的可能性和影响。诸如既往CNS白血病、全身照射（TBI）预处理以及接触神经毒性药物等因素可能进一步增加发育中的大脑的风险。
最近发表的一项前瞻性EBMT研究发现，CNSC的谱系在成人和儿童之间存在差异。在该分析中，儿童更常被归类为患有经证实/可能的非感染性CNSC（66%对比成人的51%）或未分类的CNSC（28%对比15%），但较少被归类为患有经证实/可能的CNS感染（7%对比35%，p=0.016）。该研究还发现，在纳入后30天，儿童的CNSC消退或改善的频率（82%）高于成人（60%），而后者在此时间点之前死于CNSC的频率更高（17%对比4%）。最后，29名儿童中有21名（72%）在最后一次随访时仍然存活，而55名成人中有27名（49%，p=0.07）存活，表明儿童CNSC的预后可能优于成人。
儿童中枢神经系统并发症的流行病学和临床特征
不同报告中，儿童HCT受者CNSC的发生率各异，通常在5%到18%之间，结果不一，可能是由于研究人群的异质性和并发症定义的差异所致。
在儿童中，CNSC也是主要allo-HCT后发生，而auto-HCT后的病例罕见，并且通常发生在HCT后的前3-6个月内。
儿童中最常见的CNSC包括感染、药物相关毒性（尤其是CNI相关的神经毒性）和PRES，其次为其他血管疾病，特别是颅内出血。较罕见的病因，如预处理方案的直接毒性（特别是白消安和TBI）和脑部GvHD，在儿童中也有描述。精神疾病和基础恶性肿瘤的复发也必须考虑。
在一项大型单中心经验中，包括383名接受allo-HCT的儿童患者，估计神经系统并发症（包括CNS和周围神经系统）在第+400天的累积发生率为20%，其中CNI相关神经毒性是最常见的原因（47.9%），与较早发生的神经系统并发症、癫痫发作和震颤显著相关。
PRES在儿童中表现出一些特定特征。研究报告的发生率差异很大，从1%到34%不等，这可能反映处患者群体、免疫抑制方案、监测策略以及触发因素（如感染和GvHD）存在的差异性。一项研究报告了范可尼贫血患者的发病率特别高，达到29%，其与固有的染色体不稳定性、内皮和血管脆弱性以及较高的移植相关血栓性微血管病（TMA）发生率有关。
在儿童中，PRES通常以癫痫发作为初始症状。重要的是，癫痫发作可能表现为惊厥性或非惊厥性癫痫持续状态，突显了常规脑电图（EEG）监测的作用。神经颅骨MRI也是儿科人群诊断的金标准，并且也已描述了非典型的放射学模式。在儿童HCT受者中，最一致识别的PRES风险因素为接触CNI，尤其是环孢素；其他风险因素包括高血压、内皮功能障碍、急性或慢性GvHD、感染和TMA。
PRES是可逆的，尤其是在及时识别和适当处理的情况下。一些儿科系列研究报告了完全的临床和神经放射学恢复。然而尚未系统研究发生此并发症的儿童的长期后遗症风险。
有趣的是，与较新的报告相比，较老的研究中儿童HCT后神经毒性的发生率更高。这一发现可以用以下原因来解释：分次剂量TBI方案或全身淋巴结照射的使用；基于treosulfan而非白消安的神经毒性较低的预处理方案的开发；以及在较近期的广泛使用阿昔洛韦预防可能有助于降低儿童CNSC的发生率。
儿童HCT中CNSC的临床表现可能极不特异，最常报道的是癫痫发作、意识状态改变、视觉障碍、头痛和运动缺陷，而嗜睡、烦躁、短期记忆丧失和构音障碍则较少见。Weber等人将发生CNSC的儿科HCT受者区分为两个不同的亚组：那些在24小时内症状缓解且没有任何神经影像学或CSF异常的患者，以及那些具有进行性神经症状且出现病理结果和后续长期并发症风险较高的患者。除了临床检查和实验室分析外，CNS影像学和CSF检查具有最大的诊断价值。与成人一样，CSF细胞计数可能不是免疫功能低下儿童可靠的诊断指标。应考虑对CSF进行基于PCR的感染性病原体检测以排除感染。
儿童神经放射学的作用
神经放射学的作用包括早期检测药物毒性、感染、代谢性疾病、脑血管疾病和疾病复发。此外，它有助于监测疾病进展和治疗反应，并在特定情况下定位立体定向或开放活检的合适部位。然而应记住，对于患有特定染色体不稳定综合征（例如范可尼贫血、先天性角化不良、奈梅亨断裂综合征）的儿童，由于其对辐射的潜在敏感性，应避免CT扫描。在这些患者中，MRI常常需要全身麻醉。
儿童结局
CNSC也导致儿童HCT的结局较差。与成人一样，感染性CNSC的预后通常比非感染性CNSC差。几项报告显示，发生CNSC的患者的总生存率显著低于未发生CNSC的患者。儿童的死亡率范围为20%至40%，而归因死亡率范围为HCT后所有死亡的5%至30%。
总体而言，死亡风险因素包括HCT时年龄较大、使用阿仑珠单抗以及存在神经系统后遗症。值得注意的是，急性CNSC与儿童高达10%的显著死亡率相关；主要死亡原因是脑血管出血、真菌感染和弓形虫病。急性并发症也与晚期或永久性神经系统后遗症相关，例如HCT后癫痫。
不仅急性和短期后遗症重要，长期后遗症也很重要，包括大脑处理速度降低、脑血管疾病、继发性恶性肿瘤、周围神经病变和神经认知结局（疲劳、认知功能受损和生活质量）。此外，也有研究报道了神经系统后遗症与长期幸存者死亡率之间的关联，大约三分之二的长期幸存者过着正常生活。
总结与未解决问题
CNSC可能发生在相当比例的allo-HCT后患者中，并与广泛的神经系统症状和结局相关，范围从轻微的、自限性的CNI相关神经系统异常到严重的、常常致命性的并发症，如CNS出血和侵袭性真菌感染。高度的警惕性对于启动适当的诊断和治疗至关重要。allo-HCT后CNSC的诊断和治疗对儿童来说是一个特别高的挑战。新的诊断方法（例如CSF NGS和特定的MRI序列）、治疗方式（如新的抗感染药物）和创新策略可能会在未来改善预后。
参考文献
Bone Marrow Transplant . 2026 May 13. doi: 10.1038/s41409-026-02869-2.