深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策
原发难治和早期复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤（PrR/ER-DLBCL）定义了一个高危群体，包括在接受基于蒽环类和抗CD20的免疫化疗期间出现疾病进展（PD）的患者、治疗结束时（EoT）为疾病稳定或进展（SD/PD）的患者，以及在EoT后12个月内复发的患者。该人群对基于铂类的挽救疗法疗效差、完全缓解（CR）率低、无进展生存期（PFS）短，并且常常无法进行自体造血干细胞移植（AHSCT），因此需要更早使用免疫治疗。
ZUMA-7和TRANSFORM两项随机对照试验（RCT）确立了CD19 CAR-T细胞疗法作为适合AHSCT的PrR/ER-DLBCL成年患者的二线（2L）选择，也重塑了指南，将二线CAR-T细胞确立为PrR/ER-DLBCL的SoC。但对于不适合AHSCT的PrR/ER-DLBCL成年患者，是否都需要转诊进行CAR-T？有希腊专家发表了其意见。
ZUMA-7和TRANSFORM两项试验均评估了适合AHSCT的成年患者中的CAR-T细胞，因此排除了大量因不适合高剂量化疗和AHSCT的真实世界人群。但在日常实践中，由于年龄、合并症、器官功能障碍或虚弱，许多患者属于此类别。重要的是，不适合AHSCT并不等同于不适合CAR-T细胞治疗：许多患者仍然适合进行白细胞分离术/输注，而较小一部分患者由于虚弱、报销或可及性障碍而不适合CAR-T。
严格意义上，在不适合移植的 PrR/ER-DLBCL 患者中，尚无 III 期随机研究中评价 CAR T 细胞；现有证据来自两项 II 期单臂试验。ALYCANTE 研究在 PrR/ER 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 患者中对 axi-cel 进行了评价，结果表明，axi-cel具有较高的总缓解率 (ORR)、频繁的完全代谢缓解 (CMR) 和与其已知安全性特征一致的毒性，包括细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关的神经毒性 (ICANS)。同样，PILOT试验在不适合 AHSCT 的老年 LBCL 患者（包括超出严格定义的 PrR/ER的患者）中评估了2L liso-cel，结果显示 ORR 和 CMR 较高且具有有意义的持久性和可管理的毒性，主要为低级 CRS 和不常见ICANS。两项研究均支持在该人群中进行单采和 CAR T 细胞输注的可行性。
除CAR T细胞外，CD3×CD20双特异性抗体（BsAbs）联合化疗也成为不适合AHSCT患者的二线选择。特别是，基于吉西他滨-奥沙利铂（GemOx）的联合方案在该背景下显示出前景。3期STARGLO试验证实，格菲妥单抗（glofitamab）+ GemOx相较R-GemOx具有更优的OS和PFS，CR率更高、完全缓解持续时间更长，且安全性可控，主要表现为低级别CRS和罕见ICANS。此外，主要在COVID-19大流行期间进行的1b/2期EPCORE NHL-2研究（第5组）评估了艾可瑞妥单抗（epcoritamab）+ GemOx，显示出高缓解率和持久的疾病控制，扩展至二线治疗的患者，且安全性良好，主要为低级别CRS和罕见ICANS。
评估BsAbs联合抗体药物偶联物（ADC）的试验，SUNMO和POLA-GLO，也为复发/难治性（R/R）LBCL中高度活跃的无化疗方案提供了概念验证，主要针对移植不合格人群。在SUNMO中，莫妥珠单抗（mosunetuzumab）联合维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）在富含侵袭性疾病（包括PrR/ER）且相当一部分接受二线治疗的人群中优于R-GemOx。类似地，POLA-GLO显示格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗具有高缓解率和令人鼓舞的持久性。然而二线治疗的PrR/ER疾病患者的结局无法精确定义，因为未报告亚组特异性分析，限制了该背景下的直接比较。
类似的局限性也适用于非T细胞衔接抗体策略。维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）以及Pola-R-GemOx（POLARGO）在移植不合格的R/R DLBCL中（包括二线治疗患者）显示出较其各自骨架方案改善的结局。2期L-MIND试验显示坦昔妥单抗（tafasitamab）联合来那度胺具有持久的长期缓解，包括二线患者。然而L-MIND主要反映EoT后>6个月复发的患者，对3-6个月复发病例的代表性有限，且该试验并非旨在同时解决二线治疗和PrR/ER疾病的联合问题。此外，随着一线Pola-R-CHP使用的增加，基于维泊妥珠单抗的二线方案在PrR/ER中的价值可能下降。
综合考虑上述所有信息，不适合AHSCT的PrR/ER LBCL患者的当前二线治疗格局尚未由专门的3期随机试验解决，缺乏高级别的直接比较证据，现有信息必然来源于不同设计、入组标准和患者特征的研究之间的间接比较。在此框架内，再考虑到间接比较的局限性，需要一种聚焦且务实的分析方法。因此作者进行分析，聚焦于ALYCANTE、PILOT、STARGLO和EPCORE NHL-2（第5组）研究，因为它们均纳入了相当大比例在二线治疗中既为移植不合格又具有生物学侵袭性疾病（如PrR/ER淋巴瘤）特征的患者。对这些试验进行比较分析，可能为这一特别高-risk人群的治疗策略提供额外见解。
考虑到这四项试验在研究设计（2期单臂 vs. 3期随机研究）、样本量、年龄分布、入组标准、虚弱评估方法和随访持续时间方面的差异，表1总结的疗效结果一致表明，在不适合AHSCT的R/R DLBCL中，CAR T细胞与BsAbs联合GemOx之间具有相似的缓解深度以及大致相似的PFS和OS，这一比较对所关注的人群（即在二线治疗中符合PrR/ER标准的患者）尤为重要。各队列中PrR疾病的比例非常相似（约52%-55%），且该表进一步明确了在二线治疗中符合PrR/ER标准的患者亚组，从而允许在该高危背景下进行生物学一致且临床有意义的（尽管是间接的）跨试验比较。
重要的是，非复发死亡率的解读需要正确的临床背景，特别是对于在COVID-19大流行期间进行的试验。在解读此类间接比较数据时，还应承认一个重要的偏倚来源：CAR T细胞试验可能固有地纳入了生物学上更有利、经过选择的人群，因为最终实现回输的患者更可能是临床稳定或身体状况良好的。对于虚弱的、患有生物学相似疾病的患者，后者可能获得更有利的结局，无论治疗如何。这种选择可能无法通过已发表的患者特征表充分捕捉，因为它可能基于个体主治医师的评估。相比之下，BsAbs可用于虚弱、患有更具侵袭性或快速进展性疾病的患者，而这些患者可能无法接受CAR T细胞治疗。在解读跨T细胞衔接治疗选择的跨试验比较时，应考虑这种固有的选择偏倚。
尽管当前指南广泛推荐将CAR T细胞转诊作为PrR/ER-DLBCL患者的SoC方法，但这一推荐并未得到AHSCT不合格患者中3期随机证据的支持。在该背景下，CAR T细胞数据来自2期单臂研究，而BsAb为基础的免疫化疗已在相同的生物学侵袭性、移植不合格人群中产生了成熟的随访数据。值得注意的是，如表1所示，这些BsAb为基础的方案显示出在数值上重叠的缓解率和PFS/OS结局，尽管需要更长的随访以可靠评估极晚期复发的风险。这种可比的疗效同时伴随着始终较低的高级别CRS和神经毒性发生率，包括感染率和非复发死亡率的差异（表1），提示在一个常以高龄、合并症和临床虚弱为特征的患者群体中，其安全性特征可能更为有利。
此外，BsAb为基础的治疗提供了重要的实际优势，这在真实世界临床决策中高度相关。作为现货型药物，它们允许立即开始治疗，即使在患有快速进展或临床不稳定疾病的患者中，而CAR T细胞制造和转诊路径相关的延迟可能具有重要的临床后果。同样重要的是，越来越多的证据表明，既往暴露于BsAbs不会损害后续CAR T细胞治疗的疗效，支持其在二线设置中作为保留未来CAR T细胞资格合理序贯策略的使用。然而事实上，既往BsAb暴露对CAR T细胞适应性和持久性的生物学影响仍有待完全明确。
综上所述，并考虑到间接比较的局限性，作者对将所有PrR/ER-DLBCL患者立即转诊CAR T细胞作为默认策略的常规泛化提出了质疑。虽然CAR T细胞治疗无疑代表了一项高度创新的重大治疗进步，且仍然是现代淋巴瘤治疗的基石，但BsAb为基础的免疫化疗不应仅被视为无法获得/进行细胞治疗患者的后备选择。相反，在不适合AHSCT的PrR/ER患者中，BsAb为基础的免疫化疗代表了一种生物学合理、临床有效且操作上现实的替代方案，可在个体化治疗算法中（包括结构化虚弱评估）作为一线挽救治疗选择予以考虑。随着 BsAbs 在早线治疗中的使用增加，并对治疗顺序产生潜在影响，这一情况应在不断发展的治疗背景下进行解读。
参考文献
Br J Haematol . 2026 May 15. doi: 10.1111/bjh.70559.