核苷类似物抗病毒药物是治疗慢乙肝的里程碑式的药物，这类药物可有效抑制病毒复制，减少了肝细胞炎症坏死，进而减少肝硬化、肝癌这种终末期事件的发生。但这类药物的缺点就是有一部分病人会出现耐药，而一旦耐药出现后则这个药就无效了;而无效的结果是肝病可能再次发作。因此，在慢乙肝治疗中，耐药是个非常关键的问题，不仅病人非常关注，也是医生们特别关注的话题。

为什么会发生耐药现象?

王贵强教授：在乙肝病毒复制过程中，有一个不可或缺的酶叫做逆转录酶(或叫做聚合酶)。而核苷类似物正是抑制这个酶的活性从而抑制病毒复制。然而，“道高一尺魔高一丈”。这个酶本身自我校正能力较差，本身容易出现变异，同时反复的药物作用也会诱导基因突变而发生耐药。

在慢性乙型肝炎耐药的发生主要是选择性耐药。乙肝病毒的复制是非常活跃的，每毫升血液里可以达到109，甚至1010的水平，这么大量的病毒复制应该说每一个突变位点的病毒株都可能存在。在抗病毒过程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，那么不敏感的耐药株就被筛选出来了。所以，乙肝耐药是一个选择性耐药的过程，需要一段时间来筛选。

是不是所有的核苷类似物都可能会发生耐药?

王贵强教授：理论上是这样。但不同的药物发生耐药的具体情况不一样;同时，不同的机体遗传背景和耐药发生关系也很密切。例如，有些人的机体免疫能力很强，这时发生耐药的概率就相对低。

所以，在临床治疗过程中，我们一直强调在慢乙肝活动时才用药治疗，就是为了发挥机体的免疫作用，在机体本身对抗病毒的同时应用抗病毒治疗，帮助机体发挥作用。而假如机体的免疫活化不明显，只靠药物来抗病毒的话，耐药发生概率就会高。

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