唐氏综合征（Down syndrome）是一种染色体遗传病，是人类最早发现、最为常见的染色体畸变。患者所有细胞的21号染色体都有三个拷贝，而不是正常的两个拷贝，因此也被称为21-三体综合征。60%患儿在胎内早期即流产，存活者有明显的智力障碍、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。

21号染色体内有一组免疫相关基因，也称IFNR基因簇。然而，21号染色体的这个多余拷贝如何导致了这种疾病仍然不明。之前曾利用小鼠研究过这种疾病，因为与人类21号染色体对应的基因组区域有一个多余拷贝的小鼠也表现出人类唐氏综合征患者的许多特征。

2023年6月5日，科罗拉多大学安舒茨医学分校的研究人员在 Nature 子刊 Nature Genetics 上发表了题为：Triplication of the interferon receptor locus contributes to hallmarks of Down syndrome in a mouse model 的研究论文。

这项研究发现，21号染色体上的干扰素受体（IFNR）基因簇的三个拷贝可能和唐氏综合征的一些性状有关。而通过CRISPR-Cas9基因编辑技术删除IFNR第三个拷贝能改善唐氏综合征小鼠的许多性状，包括认知功能缺陷、发育迟缓、心脏问题，以及面部异常。

研究团队对304名唐氏综合征患者（163位男性、141位女性）和96人的对照组（44位男性、52位女性）的血液进行了转录组分析，发现IFNR过表达与唐氏综合征患者的干扰素长期过度活跃以及炎症有关。

为了进一步研究，研究团队对小鼠开展基因组工程移除了IFNR基因簇的第三个拷贝。他们发现，这能减少之前在有三个该基因簇拷贝的小鼠中见到的过度活跃的免疫应答。研究团队开展了分子、结构和认知测试，指出删除IFNR第三个拷贝能改善唐氏综合征小鼠的许多性状，包括认知功能缺陷、发育迟缓、心脏问题，以及面部异常。

研究团队指出，由于研究对象是小鼠，所以将结果外推到人类时应保持谨慎，仍需开展进一步研究理解免疫应答异常的背后机制。

原始出处：

Waugh， K.A.， Minter， R.， Baxter， J. et al. Triplication of the interferon receptor locus contributes to hallmarks of Down syndrome in a mouse model. Nat Genet (2023). https：//doi.org/10.1038/s41588-023-01399-7

Tags： Nature Genetics：删除多余干扰素受体基因，可部分挽救唐氏综合征小鼠表型