一种药物不能满足多种复杂疾病的治疗，很多时候需要两种或多种药物共同治疗多种疾病。但是当人们服用一种以上的药物时，药物之间的相互作用可能会对人体造成不良影响，这种现象称为药物相互作用（DDI）现象，因此在服用多种药物之前确认DDI至关重要。药物相互作用在体内会引发意想不到的药理作用，并且通常具有未知的因果机制。虽然现在已经开发了深度学习方法以更好地理解DDI，然而精确的预测DDI仍然是一个挑战。具备可泛化的DDI预测比源域预测更接近现实场景。

2023年2月14日，中山大学陈语谦团队在IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems在线发表题目为“DSIL-DDI： A Domain-Invariant Substructure Interaction Learning for Generalizable Drug–Drug Interaction Prediction”的研究论文，该研究根据”药物是一个由不同官能团/化学子结构组成的实体，子结构决定了药代动力学和药效学特性，并影响着相互作用”提出了方法DSIL-DDI，学习领域不变的子结构相互作用，以提高模型的泛化能力。

DSIL-DDI将子结构相互作用视为DDI的域不变表示。在使用图神经网络(GNN)提取子结构后，子结构交互模块用于学习领域不变子结构交互模式。对于提出的子结构交互模块，其模拟子结构中属性的交互。为了学习领域不变表示，DSIL-DDI中设计了一个额外的损失函数，可以从不相关的子结构相互作用中去除噪声。对于一对药物，模块会输出DDI表示。该表示包含与此DDI事件对应的最重要的子结构交互模式。将表示提供给分类器以获得此DDI的类别。对于分布外(OOD)DDI预测，计算陌生域上的DDI表示（无需重新训练），然后按指定数量的类别对这些表示进行聚类。

在 DSIL-DDI 中，本研究提出了一个可插入的子结构交互模块，以及一个鼓励模块学习域不变子结构交互表示的实用损失函数。对于输入药物对，首先使用 GNN 提取每种药物的所有子结构表示。子结构交互模块提取域不变的子结构交互表示，并支持组合不同的 GNN（如 GAT、GMPNN）模型以提高预测性能。DSIL-DDI 的子结构交互表示是域不变的和有区别的。对于源域上的 DDI 预测，使用分类器直接对域不变子结构交互表示进行分类。对于 DDI 预测的 OOD 泛化问题，对来自不可见域的表示进行聚类，并将它们与不可见域上的类别进行匹配。DSIL-DDI 的总体架构如图1所示。

图1 DSIL-DDI的网络架构。给定输入药物对，GNN 提取其子结构表示；子结构相互作用模块计算所有子结构的相互作用，聚合子结构相互作用矩阵得到DDI event的领域不变表示。

transductive setting是最常见的方法评估方案，其中整个数据集被随机拆分，测试集中的每种药物都可以在训练集中找到。在这种情况下，将数据集随机拆分为训练 (60%)、验证 (20%) 和测试 (20%)。所有方法每次都共享相同的训练、验证和测试集。表1总结了DSIL-DDI和以前的方法在DrugBank和TWOSIDES上的性能。本研究所提出的子结构交互模块可以很容易地与不同的 GNN 结合，例如 GCN、GAT和 GMPNN。其中，GMPNN可以提取尺寸自适应子结构。

表1 Transductive setting下的结果对比

进一步考虑inductive设置，表2总结了实验结果。inductive设置表现出性能下降，但 DSIL-DDI依然保持着良好表现。可能的原因是 DSIL-DDI 学习了训练集和测试集共有的子结构交互模式。

表2 Inductive setting下的结果对比

最后，通过消融实验分析inductive设置和OOD泛化。表3总结了消融实验。DSIL-DDI 通过任务“new-new”表示对GNN具有鲁棒性。当损失函数只有交叉熵（alpha=0）时，模型表现不佳。当引入所提出的损失函数时，ACC得到显着改善，这证明学习领域不变表示带来的优势有利于泛化预测。

DSIL-DDI在OOD泛化任务上仍然对 GNN 具有鲁棒性。无论任务D-T还是任务T-D，聚类算法的选择都不会影响OOD泛化性能。

表3 消融实验结果

为了验证模型在判别式预测中的可解释性，该工作通过从药物化学的角度研究这些药物子结构的组合如何导致潜在的DDI，来证明DSIL-DDI的可解释性。根据注意力权重索引药物对中贡献最大的子结构对（子结构相互作用）。然后将这些子结构相互作用与现有文献进行比较。如图2所示，展示了3个DDI事件并可视化了它们的子结构对。

图2 子结构相互作用的可解释可视化

原始出处：

Zhenchao Tang， et al. DSIL-DDI： A Domain-Invariant Substructure Interaction Learning for Generalizable Drug–Drug Interaction Prediction. IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems， 2023.

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