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多结节和空泡状神经元肿瘤（MVNT）在 2021 版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统（CNS）肿瘤分类修订版中被确认为独立的神经元肿瘤实体。本研究回顾性分析 12 例手术病例，其中 2 例伴神经节细胞胶质瘤（GG）样成分。本组患者男 8 例、女 4 例，中位年龄 31 岁（范围 18–53 岁）。癫痫为最常见临床表现，其次为头痛、头晕；3 例为体检偶然发现。10 例肿瘤位于大脑半球，其余 2 例分别位于小脑与丘脑。组织病理学检查显示，肿瘤由成片的神经上皮细胞构成，胞质呈大的双嗜性空泡状，细胞核圆形、偏位，可见明显核仁。
免疫组化显示，空泡状肿瘤细胞表达 OLIG2、MAP2、SYN、SOX10，不表达 GFAP、NEUN。DNA 测序未发现 IDH1、IDH2、BRAF V600E、TERT 启动子、EGFR 基因突变。本组中 3 例存在 FGFR2 变异，且 FGFR2::INA 基因融合在 MVNT 成分与 GG 样成分中均检出；2 例存在 BRAF 突变，1 例存在 MAP2K1 突变；1 例检出新型 BCAN::NTRK1（外显子 12–外显子 9）基因融合。对 8 例进行 DNA 甲基化谱分析，结果显示无任何一例与已知 CNS 肿瘤类型匹配；6 例形成独立的甲基化簇，提示可能为新型分子亚型；其余 2 例分别与幕上毛细胞型星形细胞瘤、菊形团形成性胶质神经元肿瘤（RGNT）具有转录相似性。术后所有患者均无癫痫发作，无肿瘤进展证据；仅 1 例术后 16 个月死于无关的交通事故。
研究背景
多结节和空泡状神经元肿瘤（MVNT）在 2021 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类修订版中被确认为新型良性肿瘤实体。组织学上，MVNT 以边界清晰、相互融合的结节为特征，结节内神经元胞质空泡化，基质亦呈空泡状。但其流行病学患病率与潜在病理生理机制仍不明确。已有研究频繁报道涉及 RAS–RAF–丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的体细胞突变，尤其 MAP2K1 与 BRAF 基因突变。由于 MVNT 罕见，相关数据仍有限。临床实践中，儿童患者 MVNT 与其他肿瘤的鉴别诊断极具挑战。本文报道 12 例经病理确诊的 MVNT 病例，并开展全面文献复习，聚焦该罕见肿瘤的解剖分布、组织学特征、免疫表型、分子基因学特征及复发率。
研究结果
MVNT患者临床特征：
12 例患者临床特征总结于表 1。患者年龄 18–53 岁（中位 31 岁），男 8 例、女 4 例。7 例以癫痫为表现，术前癫痫病程平均 24 个月（范围 2–132 个月）。其他表现包括头痛、头晕。3 例体检偶然发现。
影像学表现：
10 例病灶位于大脑半球且位置表浅，其余 2 例分别位于小脑半球与丘脑（表 1）。10 例大脑半球病例均表现为皮质深层与皮质下白质内的结节状病灶。T1WI 上，病灶相对于正常白质呈轻度低–等信号；T2WI 上，相对于白质呈轻度高信号，相对于脑脊液呈低信号。病灶边界不清，液体衰减反转恢复（FLAIR）成像呈高信号（图 1A–C）。2 例可见卫星结节。无强化、占位效应、出血或钙化。手术治疗方面，11 例行致痫灶切除术，10 例获大体全切除（GTR），1 例行次全切除（STR）。每例手术均行术中脑电图确认致痫区。
表1
图1
组织学特征：
肿瘤呈灰白色、质地柔软（图 1D）。低倍镜下，特征性组织学结构为沿灰白质交界分布的多个边界不清的结节，累及皮质深层与皮质下白质。LFB/H&E 染色显示结节内局灶性髓鞘脱失（图 1E）。组织学上，结节由胶质样细胞与成片神经上皮细胞构成，后者胞质双嗜性、空泡状，细胞核圆形、偏位，核仁明显（图 2A–C）。胞质与细胞外基质均可见明显微空泡化。未见核分裂象与微血管增生。病灶无 Rosenthal 纤维、嗜酸性颗粒小体、黏液样变性、微囊变、微钙化或淋巴细胞浸润。所有病灶边界清晰。共 10 例组织学特征符合 MVNT；病例 1 与 2 呈混合形态，MVNT 样空泡区旁见非空泡区，呈 GG 样特征（图 2D）。具体而言，该 2 例皮质表层可见增生的胶质细胞与神经节样细胞，细胞核大、核仁明显（图 2E、F）。
图2
免疫组化：
免疫组化分析显示，所有病例空泡状肿瘤细胞均一致表达 OLIG2（图 2G）、MAP2（图 2H）、SYN（图 2I）、SOX10（图 2J）、S100，不表达 GFAP、NEUN、NF、钙视网膜蛋白、BRAF V600E、IDH1 p.R132H。ATRX 与 p53 染色正常。有趣的是，病例 1、2、7 在大脑皮质灰质与分子层内见散在空泡状细胞，经免疫染色证实。GFAP 染色仅限于肿瘤结节内及周围的增生星形细胞网。肿瘤细胞不表达 CD34，但间质内见呈分支状分布的片状 CD34 阳性成分。Ki‑67 增殖指数极低（约 2%）（图 2L）。病例 1 与 2 呈 MVNT 与 GG 样成分混合组织学，皮质表层同时含神经元与胶质成分。在该区域，NEUN 标记神经元成分，GFAP 阳性对应胶质成分；此外，该区域内见 CD34 阳性细胞聚集成簇（图 2K）。
直接测序与全外显子组 NGS：
DNA 测序分析显示，所有病例均未检出 IDH1/IDH2 突变、BRAF V600E、TERT 启动子突变或 EGFR 变异。病例 1 的 MVNT 与 GG 样成分均存在 FGFR2::INA 基因融合；病例 4 存在 MAP2K1 突变；病例 6 存在 KRAS p.Gly12Val 变异；病例 7 存在 BRAF p.Thr599dup 变异；病例 10 检出 BCAN::NTRK1 基因融合（外显子 12: 外显子 9）；病例 11 检出 BRAF p.Leu597Arg 突变（外显子 15）；病例 12 存在 FGFR2::SHTN1 基因融合，涉及 FGFR2 外显子 17 与 SHTN1 外显子 5（图 3A）。
图3
DNA 甲基化谱分析：
对 8 例 MVNT 行 DNA 甲基化谱分析，结果显示无任何一例与已知肿瘤类别聚类。6 例形成独立的甲基化簇，可能代表新型分子亚型；其余 2 例与已知实体具有转录相似性：1 例与幕上毛细胞型星形细胞瘤一致，另 1 例与 RGNT 聚类。此外，3 例既往报道的伴 GG 样特征的 MVNT 与本组病例形成独立簇，分子上更接近经典 GG（图 3B）。
术后随访：
12 例患者随访至 2025 年 2 月，均有随访数据。术后影像证实 10 例获全切除，1 例行次全切除，1 例行立体定向活检。随访时间 2-72 个月。所有术前癫痫患者术后均无癫痫发作（EngelⅠ 级；表 1）。1 例术后 16 个月死于交通事故，与手术无关。
讨 论
MVNT 最早由 Ratilar 等人于 2007 年报道 。随后，Huse 等人于 2013 年报道 10 例病例系列，将其定义为罕见的癫痫相关性神经元肿瘤。在 2021 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中 ，MVNT 被进一步确认为胶质神经元与神经元肿瘤范畴内的独立实体。MRI 上，MVNT 典型表现为沿脑回轮廓分布于皮质带与皮质下浅层白质内的大小不等结节状病灶簇。迄今为止，文献报道约 277 例，其中仅 56 例为手术确诊病例。
在 68 例 MVNT 患者中（含本研究 12 例），无明显性别倾向（男 37 例、女 31 例），平均诊断年龄 38 岁。共 46 例（67.6%）有癫痫病史。值得注意的是，许多 MVNT 病例无症状，经神经影像偶然发现。本组中 3 例（25%）体检偶然发现，经病理证实。
据文献报道，MVNT 具有特征性影像学表现。CT 上通常无明显异常，或受累区域呈轻微低密度、不对称。MRI 表现典型，病灶均累及皮质带与浅层白质；T2WI 与 FLAIR 序列呈高信号，无强化，常伴轻至明显的内部结节感。颞叶为最常见部位（42/68，61.8%），其次为额叶（12/68，17.6%）与顶叶（4/68，5.9%）。尽管已发表报道显示 MVNT 主要发生于大脑半球，但本病例系列纳入 1 例 52 岁女性患者（病例 4），病灶位于小脑，为首例经病理证实的小脑 MVNT。基因组分析显示 MAP2K1 基因外显子 2 框内缺失。On 等人首次报道 1 例经组织学证实的丘脑 MVNT，存在 MAPK 通路激活突变。本组中 1 例 34 岁无症状男性患者，常规体检偶然发现丘脑病灶，依据形态学与免疫表型确诊 MVNT，基因组测序进一步检出新型 BCAN::NTRK1 融合（BCAN 外显子 12 与 NTRK1 外显子 9 融合），为首例丘脑 MVNT 中报道的 NTRK 融合（病例 10）。
平均随访时间 2–168 个月，无患者出现疾病进展。上述结果支持 MVNT 为良性实体，因此通常建议影像学监测。对于有症状患者，主要治疗目标为控制肿瘤相关症状。多项研究表明，多数 MVNT 为无症状、非进展性病灶，无需侵入性干预，本研究病例 10-12 即为例证，均为体检偶然发现。然而，当 MVNT 引发癫痫时，需给予恰当临床处理，干预应依据症状严重程度与影像学进展，药物难治性病例可考虑手术切除。
MVNT 通常由胞质明显空泡化的神经上皮细胞构成，呈结节状排列，主要位于皮质深层与皮质下浅层白质。病例 1、2、7 在大脑皮质分子层内见空泡状细胞，免疫组化证实这些细胞表达 OLIG2 与 SOX10，确认其位于该层。Yamaguchi 等人报道 1 例累及杏仁核与海马前部的 MVNT，空泡状细胞亦浸润海马门 CA4 区。与此一致，病例 7 的 OLIG2 与 SOX10 免疫组化显示空泡状细胞位于海马分子层、锥体细胞层与多形细胞层。据研究者所知，上述特异性组织学特征此前未见报道，提示需进一步研究以更好地明确该现象。
MVNT 的鉴别诊断包括 GG、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）、局灶性皮质发育不良 ⅡB 型（FCDⅡB）与结节状神经元异位。MVNT 与其他病变鉴别的关键形态学特征为主病灶旁可见微小外周结节。免疫组化上，MVNT 细胞特征性表达 OLIG2 与神经元标志物（HuC/HuD、SYN），一致不表达 GFAP、NEUN、NF。组织学上，FCDⅡB 含气球样细胞（无空泡状胞质），表达 Nestin，不表达 OLIG2 与 SYN。相比之下，结节状神经元异位由分化良好的神经元成分构成，NEUN 染色阳性。
基因学分析为 MVNT 的分子基础提供了宝贵见解。Pekmezci 等人证实 MVNT 为克隆性肿瘤，以 Ras–Raf–MAPK 信号通路激活为特征。与此一致，已有研究报道 MAPK 通路相关基因突变（如 BRAF 或 FGFR 突变）与 MVNT 相关。值得注意的是，Pekmezci 等人分析 2 例 MVNT 样与 GG 样混合成分病例，对每种成分分别行分子分析，结果显示两种成分存在相同的 BRAF 突变与 FGFR2 融合断点。本研究中病例 1 与 2 亦呈 MVNT 样与 GG 样混合成分，对每例 MVNT 与 GG 样成分分别行分子分析，结果显示两种成分存在相同的 FGFR2::INA 融合。上述结果证实两种形态学成分起源于共同的祖细胞克隆。此外，在病例 12 中检出 FGFR2::SHTN1 融合，该基因变异更常见于青少年多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）。病例 4 检出 MAP2K1 突变，与既往报道的 MVNT 分子变异一致。本组病例 7 与 11 检出 BRAF 突变，与既往报道的 MVNT 分子谱一致。
参考文献：
Lian F, Wang DD, Gong J, Luo T, Guo LA, Wang WM, Chen N, Yao XH, Piao YS. Multinodular and vacuolating neuronal tumor: molecular genetics and DNA methylation analysis of 12 cases. J Pathol. 2026 Mar 25. doi: 10.1002/path.70056. Epub ahead of print. PMID: 41879092.