深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策 药物性肝损伤是临床药物开发面临的重大挑战，其中间接肝毒性因其不直接损伤肝细胞，而是通过复杂的细胞间通讯诱发，机制尤为隐匿且难以评估。为解决这一难题，本研究构建了一种仿生三维多谱系肝类器官，整合了源自人胚胎干细胞的肝细胞、肝星状细胞、肝窦内皮细胞、库普弗细胞和胆管细胞这五种主要肝细胞类型，旨在更精准地模拟肝脏微环境，用于预测和解析药物的间接肝毒性。 在方法上，研究团队首先通过模拟肝脏发育的阶段化方案，从人胚胎干细胞逐步分化出上述五种肝脏细胞，并利用流式荧光分选技术进行纯化。随后，将这些细胞按肝脏内生理比例在低吸附培养板上共培养，自组装形成结构致密、可长期维持的三维类器官。经转录组、蛋白质组及功能学验证，该模型在细胞色素P450酶活性、白蛋白分泌、尿素合成等方面均显著优于传统的二维或单纯肝细胞三维培养，并与真实人肝组织的基因表达谱高度相似。为筛选间接肝毒性药物，研究者建立了一个包含58种临床药物的化合物库，以人体最高血药浓度为基准，对类器官进行为期14天的持续暴露，并通过检测三磷酸腺苷水平评估细胞活力。通过对比药物在多谱系类器官与单纯