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硬膜外镇痛是胸部及上腹部手术围术期疼痛管理的金标准，在加速康复外科（ERAS）中占据核心地位。传统硬膜外镇痛常以阿片类药物（如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼）作为局麻药的辅助用药，但阿片类药物相关的术后恶心呕吐（PONV）、呼吸抑制、瘙痒及谵妄等不良反应始终是临床关注的焦点。近年来阿片节俭策略成为研究热点，艾司氯胺酮作为消旋氯胺酮的S-对映体，因其较高的受体亲和力和不含防腐剂的制剂特点，在硬膜外给药中受到关注。但单次硬膜外艾司氯胺酮能否在镇痛效力和持续时间上替代传统硬膜外阿片类药物，缺乏直接的头对头比较数据。
本研究由复旦大学附属中山医院厦门医院麻醉科团队开展，采用前瞻性三盲随机对照试验设计，直接比较术毕单次硬膜外注射艾司氯胺酮（15 mg）与氢吗啡酮（0.5 mg）的术后镇痛效果。结果显示，单次硬膜外氢吗啡酮表现出显著优于艾司氯胺酮的镇痛效力，首次补救镇痛时间长达35.5小时（艾司氯胺酮仅12.6小时），48小时内阿片类药物消耗量更低，且未增加不良反应发生率，证实了低剂量硬膜外氢吗啡酮在胸腹部手术术后镇痛中的优良效果。该研究于2026年2月发表于Drug Design, Development and Therapy杂志。
摘要
目的：本研究旨在评估单次硬膜外艾司氯胺酮与氢吗啡酮在胸腹部手术患者中的镇痛效果。
患者与方法：将择期行胸腹部手术的患者随机分配至术毕接受单次硬膜外注射15 mg艾司氯胺酮（E组）或0.5 mg氢吗啡酮（H组）。所有患者术后均接受静脉患者自控镇痛（PCA）。主要结局为术后48小时内氢吗啡酮消耗量。次要结局包括首次补救镇痛时间、术后0-24、24-48及48-72小时氢吗啡酮消耗量、数字评定量表（NRS）疼痛评分、术后恢复质量评分及并发症。
结果：共纳入205例患者，其中186例被随机分配至E组（n=93）或H组（n=93）。E组术后48小时内氢吗啡酮消耗量显著高于H组（1.8 mg vs 1.0 mg；P<0.001）。H组首次补救镇痛时间显著长于E组（35.5小时 vs 12.6小时；P<0.001）。术后24小时内，E组患者氢吗啡酮需求量高于H组（1.1 mg vs 0.5 mg；P<0.001）。两组在术后24-48小时及48-72小时的氢吗啡酮消耗量无显著差异。E组术后3小时和6小时运动时NRS评分显著高于H组。
结论：与氢吗啡酮相比，单次硬膜外艾司氯胺酮用于术后镇痛导致更高的氢吗啡酮消耗量和更短的首次补救镇痛时间，提示单次硬膜外艾司氯胺酮的镇痛效力不及氢吗啡酮。
研究要点
1. 本研究是首个直接比较单次硬膜外艾司氯胺酮与氢吗啡酮镇痛效果的三盲随机对照试验。
2. 单次硬膜外艾司氯胺酮（15 mg）的镇痛持续时间（约12.6小时）显著短于氢吗啡酮（0.5 mg，约35.5小时），但仍优于单纯局麻药镇痛（约2.8小时）。
3. 两组在术后24小时后的镇痛需求趋于一致，且不良反应发生率无显著差异，提示硬膜外艾司氯胺酮具有良好的安全性。
4. 该研究为硬膜外艾司氯胺酮在多模式镇痛中的剂量优化和联合用药策略提供了重要参考。
引言
多模式镇痛是加速康复外科（ERAS）的基石，在优化术后康复中发挥关键作用。在多模式镇痛策略中，区域神经阻滞是基础组成部分。其中，硬膜外镇痛因其在减轻围术期应激反应方面的显著疗效以及在多模式镇痛方案中的核心地位，仍被视为胸部和上腹部手术的镇痛金标准。
尽管硬膜外局麻药可提供有效镇痛，但其应用受到低血压、广泛感觉阻滞和尿潴留等不良反应的限制。联合使用阿片类药物可减少这些并发症。然而，传统的阿片类镇痛方案虽在围术期广泛使用，却伴随显著的副作用，从常见的术后恶心呕吐（PONV）和瘙痒，到更严重的术后谵妄和呼吸系统并发症风险。这些顾虑推动了阿片节俭和无阿片镇痛策略的发展，近期研究表明无阿片麻醉在疗效上不劣于传统含阿片方案。
艾司氯胺酮作为一种有效的阿片节俭药物日益受到关注，引起了越来越多的临床和研究兴趣。与消旋氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有更优的药效学特性，包括因更高的受体亲和力而产生更快速的镇静和镇痛作用，同时兼具良好的安全性。值得注意的是，目前艾司氯胺酮制剂不含防腐剂，多项研究已验证了其硬膜外给药的安全性和有效性。经硬膜外途径给药时，艾司氯胺酮可强效抑制伤害性感觉信号传导通路，实现两个具有临床意义的效果：（1）增强镇痛质量；（2）延长吗啡疗效而不伴随不良反应增加。硬膜外艾司氯胺酮已被证实可显著减少术后阿片类药物消耗、减轻痛觉过敏并缓解术后疼痛。然而，单次硬膜外艾司氯胺酮的有效性和镇痛持续时间仍不确定，其效果和持续时间是否可与传统硬膜外阿片类药物（如氢吗啡酮）相比亦尚不明确。
因此，本研究旨在通过与氢吗啡酮的直接比较来评估单次硬膜外艾司氯胺酮的镇痛效力和持续时间。我们假设单次硬膜外艾司氯胺酮可提供不劣于氢吗啡酮的术后镇痛效果。
材料与方法
研究设计与受试者
本研究为前瞻性、单中心、随机、三盲临床试验，于2024年8月至2025年4月在复旦大学附属中山医院厦门医院开展。研究获医院伦理委员会批准（批准号：B2024-041R），所有参与者均签署书面知情同意书。试验在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2400087004）。
纳入标准：年龄18-80岁，美国麻醉医师协会（ASA）身体状况Ⅰ-Ⅲ级，拟行胸部和上腹部腔镜手术。排除标准：拒绝签署知情同意书、硬膜外麻醉禁忌证、硬膜外操作时无法配合、长期使用镇痛药、既往慢性疼痛、对任何研究药物过敏、无法理解试验流程或准确报告疼痛评分。
随机化与盲法
患者在到达术前准备区后按等比例随机分配接受艾司氯胺酮（E组）或氢吗啡酮（H组）。分组采用Microsoft Excel生成的随机数字表确定，偶数对应E组，奇数对应H组。本研究采用三盲设计。由一名指定研究者负责随机化过程，包括生成分配序列和配制手术用药。另一名研究者在研究助手协助下于术中配制试验药物。麻醉实施者和结局评估者均不知晓分组。独立评估者负责术后评估、数据收集和统计分析。患者在整个试验期间亦保持盲法。
麻醉方法
患者进入手术室后，在T7-T8或T8-T9椎间隙行硬膜外穿刺并置管（深度6-8 cm）。所有患者实施标准化监测，包括心电图（ECG）、有创血压、脉搏血氧饱和度（SpO2）和脑电双频指数（BIS）。
全身麻醉采用丙泊酚靶控输注诱导，根据Schnider三室药代动力学模型维持血浆浓度目标为4.0 μg/mL。同时给予瑞芬太尼（0.2 μg/kg/min）和罗库溴铵（0.6 mg/kg）。术中吸入地氟烷0.8-1.0 MAC维持适当麻醉深度（BIS 40-60），间断追加罗库溴铵维持肌松。术中镇痛根据血流动力学监测和手术体积描记指数（SPI）调整，必要时追加舒芬太尼（每次5 μg）。硬膜外镇痛方案为：胸科手术首剂10 mL 0.2%罗哌卡因，上腹部手术首剂10 mL 0.3%罗哌卡因，辅以相应浓度5 mL/h持续硬膜外输注。
术毕前，E组患者经硬膜外单次注射艾司氯胺酮15 mg，H组注射氢吗啡酮0.5 mg，随后两组均拔除硬膜外导管。术毕前静脉给予丙帕他莫2 g、右酮洛芬氨丁三醇50 mg和雷莫司琼0.6 mg。舒更葡糖钠2 mg/kg用于拮抗残余肌松。
术后镇痛
术后患者在麻醉恢复室（PACU）苏醒后，当NRS评分≥4时启动静脉PCA首剂。观察至少1小时且NRS评分<4、Steward评分≥4后转入病房。所有患者接受静脉PCA：氢吗啡酮14 mg + 格拉司琼6 mg稀释于250 mL生理盐水中，基础速率0 mL/h，单次剂量4 mL，锁定时间10分钟，每小时最大量24 mL。引流管拔除前每12小时追加帕瑞昔布40 mg。患者被告知NRS评分超过3时需按压PCA泵。各时间点术后NRS评分取PCA给药后的最高记录值。
结局指标
主要结局为术后48小时内累计氢吗啡酮消耗量。次要结局包括：术后即刻、1、3、6、24、48和72小时静息和运动时NRS疼痛评分（0=无痛至10=最剧烈疼痛）；突破性疼痛的发生率和补救治疗；术后3天内每日阿片类药物消耗量；有效PCA按压次数；术后第1天恢复质量（QoR-15量表）、认知功能（MMSE评估）和谵妄筛查（CAM）；精神状态评估（头晕、头痛、嗜睡、幻觉、噩梦和眼球震颤）；麻醉相关不良事件及住院时间。
样本量计算
主要终点为术后48小时内静脉吗啡等效消耗量。初步研究显示氢吗啡酮组48小时吗啡等效消耗量为22 mg（标准差5.7 mg）。设定艾司氯胺酮相对于氢吗啡酮的非劣效界值为3 mg，α=0.05，1-β=0.9，计算所需样本量为154例。考虑20%脱落率，最终估计样本量为186例（每组93例）。
统计分析
正态分布变量以均值（标准差）表示，非正态分布连续变量以中位数（四分位间距）表示，分类变量以频数和百分比表示。采用正态性检验和QQ图评估数据分布。正态分布连续变量的组间比较采用Welch's t检验或方差分析（ANOVA），非正态分布变量采用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验。分类变量的组间比较在期望频数<5时采用Fisher精确检验，否则采用卡方检验。所有统计分析使用R软件（4.2.2版）和MSTATA软件完成。
结果
研究人群
研究期间（2024年8月26日至2025年4月27日）共筛查205例患者。19例在随机化前被排除：7例拒绝参加，8例硬膜外置管失败，1例有慢性疼痛病史，3例有腹部手术史。186例患者入组并随机分配，E组和H组各93例。所有186例参与者均纳入最终分析。两组患者的人口学特征、基础疾病和手术类型均一致。
主要结局
所有患者均完成术后随访。术后48小时内，硬膜外艾司氯胺酮组（E组）氢吗啡酮消耗量显著高于硬膜外氢吗啡酮组（H组）（1.8 mg vs 1.0 mg；P<0.001）。此外，H组首次补救镇痛时间显著长于E组（35.5小时 vs 12.6小时；P<0.001）。
次要结局
术后24小时内，E组氢吗啡酮消耗量显著高于H组（1.1 mg vs 0.5 mg；P<0.001）。然而，术后48-72小时两组氢吗啡酮消耗量无显著差异（1.0 mg vs 0.6 mg；P=0.309）。
E组术后24小时内需要补救镇痛的患者比例显著高于H组（90% vs 58%；P<0.001）。两组在24-48小时（81% vs 71%；P=0.10）和48-72小时（28% vs 19%；P=0.11）的补救镇痛需求无显著差异。两组术中舒芬太尼和硬膜外罗哌卡因用量相当（P>0.05）。
静息状态NRS评分仅在术后6小时存在显著差异（0.8 vs 0.6；P=0.005）。运动时NRS评分在术后3小时（1.9 vs 1.0；P<0.001）和6小时（2.1 vs 1.3；P<0.001）E组显著高于H组。
两组在PONV、头晕、QoR-15评分、MMSE结果及住院时间方面均无统计学显著差异（均P>0.05）。
讨论
阿片节俭方案是ERAS方案的重要组成部分，推动了非阿片替代药物的日益应用。尽管研究兴趣不断增长，单次硬膜外艾司氯胺酮的效果尚未得到系统评估。在本项三盲随机试验中，单次硬膜外艾司氯胺酮（15 mg）的术后镇痛效果不及硬膜外氢吗啡酮（0.5 mg），表现为48小时内累计氢吗啡酮消耗量更高和首次补救镇痛时间更短。差异在术后24小时内最为显著，此后两组的镇痛需求和疼痛评分趋于一致。
Huan Yan等研究证实了在胸腔镜手术中持续低剂量硬膜外艾司氯胺酮作为单一镇痛药物的可行性，该方案可有效降低慢性术后疼痛的发生率，但伴有相对较高的急性疼痛发生率，且未观察到头晕或幻觉等神经毒性作用。本研究选择的15 mg艾司氯胺酮在既定安全范围内，其疗效已被研究结果所证实。在Lifeng Ni等的研究中，艾司氯胺酮联合局麻药的硬膜外镇痛较芬太尼联合局麻药方案消耗了更多补救性镇痛药物，这与本研究结果一致。
既往研究表明，艾司氯胺酮辅助硬膜外吗啡（0.1%罗哌卡因溶液中含0.05 mg/mL吗啡）可显著降低术后硬膜外镇痛的所需剂量。与单用吗啡相比，硬膜外氯胺酮联合吗啡可提供更长的首次补救镇痛时间，而总的术后硬膜外吗啡消耗量相当。Huanyu Luo等报道，艾司氯胺酮辅助硬膜外镇痛可降低术后疼痛评分并减少补救性镇痛药物的需求，但其研究未评估单次给药后的镇痛持续时间，而这正是决定推注式镇痛药物临床实用性的关键因素。
近期一项关于神经轴氢吗啡酮疗效和安全性的Meta分析指出，硬膜外氢吗啡酮的安全性和有效性研究证据有限。既往研究报告硬膜外与静脉镇痛药物的效价比为5:1至10:1。本研究证实硬膜外氢吗啡酮（0.5 mg）可提供有效镇痛。既往研究报告，在开放性胸腹部或会阴手术中，单次硬膜外氢吗啡酮（1 mg）的镇痛持续时间为9.8±5.5小时，显著短于本研究中观察到的35.5小时，这一差异可能与患者选择（本研究为腔镜手术）和研究设计的差异有关。
艾司氯胺酮在亚麻醉剂量下具有强效镇痛作用，但仍具有致幻特性。值得注意的是，本研究两组患者均未出现谵妄或精神症状。氯胺酮通过与阿片受体的立体特异性结合、对脊髓背角的直接作用、下行抑制系统以及与胆碱能、肾上腺素能和5-羟色胺拮抗剂的相互作用发挥镇痛效果，同时也具有局麻药特性。盐酸艾司氯胺酮既可溶于水又具有亲脂性，水溶性使其可以注射给药，而亲脂性确保其能快速通过血脑屏障产生中枢作用。尽管如此，其精确的作用机制仍不明确。艾司氯胺酮镇痛持续时间较短可能与其较高的亲脂性有关——既往研究表明，中度亲水性的氢吗啡酮通过脊髓局部效应和全身性脊髓上机制的双重途径实现镇痛。
本研究表明，尽管阿片节俭策略是加速康复方案的核心，但单次硬膜外艾司氯胺酮方案在急性术后早期可能无法达到与低剂量硬膜外氢吗啡酮相当的镇痛效果。未来研究应着重优化给药方案或开发联合用药策略，以更有效地将硬膜外艾司氯胺酮整合到多模式镇痛框架中。
局限性
本研究存在以下局限性：第一，仅关注单次硬膜外艾司氯胺酮及其效果持续时间，未评估持续使用的相关效果。第二，硬膜外艾司氯胺酮剂量源自既往研究和预试验，本研究采用单一剂量方案，未验证多种剂量水平，剂量递增是否可延长镇痛持续时间有待进一步研究。第三，各手术类型的样本量有限，可能需要大规模研究验证。最后，阿片类药物消耗受机构和临床医师因素影响，可能混淆其与真实疼痛强度的关联。
结论
与氢吗啡酮相比，单次硬膜外艾司氯胺酮用于术后镇痛伴有更高的氢吗啡酮消耗量和更短的首次补救镇痛时间。这些发现表明，单次硬膜外艾司氯胺酮的镇痛效力不及氢吗啡酮。
醉仁心胸 评述
本研究采用前瞻性三盲随机对照设计，方法学质量较高，是首个直接比较单次硬膜外艾司氯胺酮与氢吗啡酮的临床试验。三盲设计有效控制了偏倚风险，186例样本量统计效力充分，主要结局指标（48小时氢吗啡酮消耗量）客观可量化。
本研究的一个重要发现在于单次硬膜外氢吗啡酮（0.5 mg）展现出的优良镇痛效果。既往文献报告单次硬膜外氢吗啡酮（1 mg）在开放性手术中的镇痛持续时间仅约9.8小时，而本研究中0.5 mg剂量即可实现35.5小时的首次补救镇痛时间，远超预期。这一结果可能与腔镜手术创伤较小有关，但也提示低剂量硬膜外氢吗啡酮在微创手术场景下具有高效、持久的镇痛特性。与艾司氯胺酮相比，氢吗啡酮组48小时内阿片消耗量更低（1.0 mg vs 1.8 mg），术后24小时内需要补救镇痛的比例更低（58% vs 90%），且PONV、头晕、QoR-15评分等安全性指标两组无显著差异。这些数据表明，在硬膜外单次给药的临床场景中，低剂量氢吗啡酮兼具有效性和安全性，仍是难以替代的选择。
本研究也存在值得探讨的问题。艾司氯胺酮仅采用15 mg单一剂量，未设置多个剂量梯度，无法判断更高剂量是否能缩小与氢吗啡酮的差距。临床实际中硬膜外艾司氯胺酮更多采用连续输注方案，单次给药设计虽利于药效学评估，但可能低估了其临床潜力。研究同时纳入胸科和上腹部手术患者，两类手术疼痛特征和罗哌卡因浓度不同（胸科0.2% vs 腹部0.3%），分层分析可能更有助于揭示不同术式中两药的效果差异。
从药理学角度看，艾司氯胺酮亲脂性较高，硬膜外给药后在脊髓水平停留时间较短，这是其镇痛持续时间不及中度亲水性氢吗啡酮的药理学基础。未来可考虑探索硬膜外艾司氯胺酮的最佳剂量和给药间隔，评估其与低剂量阿片类药物联合硬膜外给药的协同效应，以及关注其NMDA受体拮抗作用在预防慢性术后疼痛中的潜在优势。本研究为硬膜外镇痛的药物选择提供了直接证据，证实低剂量硬膜外氢吗啡酮在胸腹部微创手术中的优良镇痛效果，同时也为进一步优化硬膜外艾司氯胺酮的应用方案指明了方向。
参考文献：
Song YJ, Wang CY, Huang N, He HW, Hong WF, Wu JM, Yao MM, Miao CH, Liang C. Comparative Effectiveness of Single-Dose Epidural Esketamine versus Hydromorphone in Thoracic and Upper Abdominal Surgery: A Randomized Trial. Drug Des Devel Ther. 2026;20:1-10. doi: 10.2147/DDDT.S580521.