提起“神药”二甲双胍，几乎无人不识。它诞生于上世纪20年代，正式登上舞台是在1957年。自那时起，这款朴实而可靠的药物便稳稳扎根于糖尿病治疗领域，成为降糖药中的“常青树”。不过，近年来越来越多的研究发现，这位“老将”并不止步于稳血糖，它在抗癌、抗衰等领域也展现出令人惊喜的潜力。

 

ATP和乳酸合作“点燃”PI3K/AKT信号

二甲双胍联合给癌症“踩刹车”

近期，中国医学科学院研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表的研究^[1]进一步揭示了它的“新技能”：二甲双胍能通过抑制糖酵解，削减癌细胞内ATP的供应，从而截断ATP驱动的PI3K/AKT致癌信号通路。而当它与破坏乳酸稳态的药物syrosingopine联手时，还能形成“夹击组合”，协同打击胃癌细胞的恶性特性与肿瘤生长。

在癌症的世界里，有些分子表面看起来平平无奇，却在暗处翻云覆雨。α-烯醇化酶（ENO1）就是这样的角色。它本职是个老老实实的糖酵解酶，帮细胞把葡萄糖拆解成能量。但在胃癌中，ENO1却不再安分守己，它开始在代谢、信号和癌变进程中全面插手。

ENO1在胃癌组织中显著上调，而且与患者的生存结局密切相关。其高表达显著强化了糖酵解活性，让细胞内部的两种关键代谢产物——ATP和乳酸——同时大幅提升。

然而，这两者并非只是细胞代谢的“副产品”，而是一对隐秘的“合谋者”。ATP源源不断地为癌细胞提供能量，而乳酸则化身信号分子，与ATP联手“点燃”了促癌的PI3K/AKT通路。能量感应系统被彻底颠覆，胃癌细胞因此获得了更强的干细胞特性，不仅自我更新能力增强，还变得更加善于迁移与侵袭。它们不再满足于原地生长，而是开始向身体各处“开疆拓土”。

为了进一步揭示ATP在其中的作用，研究者通过人为调控胞内ATP浓度发现，高ATP水平能以浓度依赖的方式激活PI3K/AKT通路，促进干性维持和上皮-间质转化（EMT），从而显著提升癌细胞的恶性潜能。

与此同时，乳酸也在扮演着“煽风点火”的角色。实验结果显示，外源性乳酸补充能显著增强胃癌细胞的迁移、侵袭和自我更新能力，并上调干性与EMT相关分子，呈现出典型的促癌特征。

并且，这种效应呈明显的浓度依赖性：乳酸越多，细胞整体乳酸化水平越高，干性与恶性表型越突出。当研究者使用PI3K抑制剂干预时，乳酸的促癌效应被显著削弱，进一步证实其确实是通过激活PI3K/AKT通路发挥作用。

既然ATP和乳酸都能激活同一信号轴，研究团队便大胆提出新的假设——它们可能并非各自为战，而是通过同一条代谢路径协同调控信号活性。

结果耐人寻味：当糖酵解被抑制时（2-DG处理），外加乳酸的“促癌效应”几乎完全消失——细胞的迁移能力不再增强，PI3K/AKT通路也随之沉寂；但当线粒体ATP合成被阻断（oligoA处理）时，乳酸依然能显著促进迁移，并维持PI3K/AKT信号的持续活化。

这一结果揭示了关键线索：乳酸的促癌作用并非直接“操控”信号通路，而是通过维持糖酵解活性及其产物ATP的生成，间接驱动PI3K/AKT信号的活化。换言之，乳酸与ATP之间形成了一种代谢与信号的“共谋关系”——一个提供能量，一个传递信号，共同为胃癌的进展推波助澜。

这么看来，ATP和乳酸确实在癌细胞里唱起了“双簧”，不断推动肿瘤向更恶性的方向发展。那么，有没有办法来“扭转乾坤”，让这场代谢的“暗战”失效呢？这时，二甲双胍便登场了。它能够有效降低胞内ATP水平，却几乎不影响乳酸含量，而且这一作用主要是通过抑制糖酵解而非线粒体氧化磷酸化实现的；与此同时，syrosingopine则通过靶向单羧酸转运蛋白（MCTs）打破乳酸稳态，降低肿瘤外泌乳酸水平，让乳酸失去助攻的机会。

二甲双胍和syrosingopine联合使用的组合能够大幅抑制胃癌细胞的增殖、克隆形成、自我更新能力，以及迁移和侵袭能力，同时干性和EMT相关标志物也明显下调，仿佛给癌细胞“踩了刹车”。

体内实验同样令人振奋。在小鼠皮下移植模型中，联合用药组不仅肿瘤体积和重量大幅下降，肿瘤组织中的干性标志物也明显减少，充分证明了组合治疗的实际疗效。

总的来说，这项研究揭示了，ENO1通过调节糖酵解过程中的乳酸和ATP产生，影响乳酸稳态和细胞内ATP池，进而协同激活PI3K/AKT信号通路，促进胃癌干细胞特性和肿瘤进展，但二甲双胍和syrosingopine的联合使用能通过阻断能量代谢途径显著抑制肿瘤生长。

 

活到90及以上岁的几率提升30％

看完二甲双胍在癌细胞里的“能量暗战”，我们不禁好奇，这个老牌降糖药还能做些什么好事？事实证明，它不仅能切断肿瘤的能量供应，还悄悄帮人延缓衰老、延长寿命。

一项发表于The Journals of Gerontology: Series A的研究^[2]发现，服用二甲双胍的2型糖尿病女性活到90岁及以上的几率，比使用磺酰脲类药物的同龄患者高出整整30%。

这一差异意味着，在基础健康状况相似的前提下，服用二甲双胍的人活得更长，早逝风险显著下降。

 

满60减20？

 食蟹猴“年轻”了近6岁

 

其实，二甲双胍的抗衰潜力早已引起广泛的关注。在2型糖尿病女性的长寿数据出炉之前，一群与人类更接近的“吗喽”（食蟹猴）已经提前体验了一把“返老还童”的感觉。

中科院团队在Cell上发表的一项研究^[3]，通过长达40个月的观察，对48只食蟹猴进行了全面的抗衰老评估。结果显示，服用二甲双胍的食蟹猴在“衰老时钟”上的年龄年轻了6.41岁，相当于人类整整减龄近20年。而且，这种“青春重启”的效果还延伸到了大脑——二甲双胍能够保护神经功能，延缓认知衰退，让大脑的生物学年龄“倒退”约6年。

从机制上来说，二甲双胍通过激活细胞内的Nrf2通路，延缓神经元衰老，降低氧化应激，从而为大脑和整体机体提供持续的抗衰保护。可以说，它不仅“减龄”，还让身体和大脑同步“回春”。

看来，二甲双胍就是那位总能在关键时刻挺身而出的“多面手”，它不仅在糖尿病领域里稳定发挥，还在抗癌、抗衰的战场上大显身手。这位在降糖界默默耕耘的老将，未来还会带来哪些令人惊喜的隐藏技能呢？

仍需指出的是，研究^[1]中对人类肿瘤微环境（TME）的复杂性仅通过体外或体内模型难以完全重现；研究^[2]基于观察性数据，不能直接推断因果关系；研究^[3]主要基于雄性猕猴模型，未涵盖雌性数据，且未全面评估副作用及停药后的长期影响，其在人类中的普适性需进一步验证。

 

参考资料：

[1]Shu X, Liu S, Yang T, Zhou X, Shen G, Sun L, Yu L, Cao Y, Ran Y. Alpha-enolase influences ATP pool of cytoplasm and lactate homeostasis by regulating glycolysis in gastric cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Oct 31;10(1):356. doi: 10.1038/s41392-025-02451-0. PMID: 41168198; PMCID: PMC12575808.

[2]Shadyab AH, Espeland MA, Odegaard AO, Manson JE, Haring B, Johnson KC, Chen Z, Zhang B, LaCroix AZ. Comparative Effectiveness of Metformin vs Sulfonylureas on Exceptional Longevity in Women with Type 2 Diabetes: Target Trial Emulation. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2025 May 19:glaf095. doi: 10.1093/gerona/glaf095. Epub ahead of print. PMID: 40388602.

[3]Yang Y, Lu X, Liu N, Ma S, Zhang H, Zhang Z, Yang K, Jiang M, Zheng Z, Qiao Y, Hu Q, Huang Y, Zhang Y, Xiong M, Liu L, Jiang X, Reddy P, Dong X, Xu F, Wang Q, Zhao Q, Lei J, Sun S, Jing Y, Li J, Cai Y, Fan Y, Yan K, Jing Y, Haghani A, Xing M, Zhang X, Zhu G, Song W, Horvath S, Rodriguez Esteban C, Song M, Wang S, Zhao G, Li W, Izpisua Belmonte JC, Qu J, Zhang W, Liu GH. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell. 2024 Sep 12:S0092-8674(24)00914-0. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.021. Epub ahead of print. PMID: 39270656.

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