目前，全球胰腺癌（PC）的发病率呈上升趋势，死亡率和发病率接近，死亡率极高。根据国家癌症中心 2024 年发布的全国癌症报告显示，2022 年我国胰腺癌新发病例约 11.9 万例，死亡病例约 10.6 万例。随着我国人口社会老龄化加重、生活方式的改变以及发病群体呈现年轻化趋势，据预测，胰腺癌的病死率到 2030 年将排名第 2 位，仅次于肺癌。

针对基因检测在胰腺癌患者中的价值，小编整理了几个问题：1.目前胰腺癌的流行病学和诊疗现状如何？2.胰腺癌患者检出KRAS G12突变，为何还需关注具体突变亚型？3.RMC-6236治疗KRAS G12突变胰腺癌患者具体疗效如何？4.泽妥珠单抗治疗NRG1融合阳性胰腺癌疗效如何？5.胰腺癌患者关注遗传风险为何应选择NGS大panel？

绘真：1.目前胰腺癌的流行病学和诊疗现状如何？

张智慧教授：

目前，全球胰腺癌（PC）的发病率呈上升趋势，死亡率和发病率接近，死亡率极高。根据国家癌症中心 2024 年发布的全国癌症报告显示，2022 年我国胰腺癌新发病例约 11.9 万例，死亡病例约 10.6 万例。随着我国人口社会老龄化加重、生活方式的改变以及发病群体呈现年轻化趋势，据预测，胰腺癌的病死率到 2030 年将排名第 2 位，仅次于肺癌。

胰腺癌发病隐匿，早期诊断率不足 5%，手术切除率低，加之高度恶性的生物学行为，预后极差。目前晚期胰腺癌的一线治疗基石仍是化疗，但在多学科整合诊疗模式的推动下，胰腺癌的预后也有缓慢改善的趋势，5 年生存率已由 20 年前的 4% 提高到目前的 13%。例如，对于体能状态 0-1 分的局部晚期或转移性胰腺癌患者，检出BRCA1/2或PALB2突变，NCCN指南推荐的一线化疗为FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX，或者吉西他滨+顺铂。而对于不耐受化疗的患者，指南推荐了多个分子检测指导一线靶向和免疫治疗，包括BRAF V600E突变、NTRK融合、RET融合、MSI-H/dMMR以及TMB-H等。而在后线治疗中，除了上述分子指标，还推荐了KRAS G12C、FGFR、HER2和NRG1。基于分子检测的个体化治疗策略，正使癌症患者逐步从“异病同治”向“同病异治”转变。

绘真：2.胰腺癌患者检出KRAS G12突变，为何还需关注具体突变亚型？

张智慧教授：

胰腺癌发生发展过程中伴随着大量的基因突变，其中主要的高频突变基因包括KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4。90% 的胰腺导管腺癌存在KRAS突变，其中 40% 为G12D突变，29% 为G12V突变，15% 为G12R突变，1% 为G12C突变。

研究显示，携带不同亚型的KRAS G12突变患者的预后、分子和临床特征差异显著。与携带G12D或G12V突变的患者相比，KRAS G12R突变患者的预后最佳。G12D患者的总生存期（OS）最短，分别比G12V和G12R变异亚组少约 1.3 个月和 2.7 个月。无论患者是否接受FOLFIRINOX或吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗，这些预后差异均显著。此外，生存差异最显著的G12D和G12R组还表现出MAPK特征、T细胞炎症特征、免疫激活标志物和代谢通路变异标志物的差异。

在靶向治疗方案上也有所差异。例如，NCCN指南推荐KRAS G12C突变阳性患者可考虑索托雷塞或阿达格拉西布。KRAS G12C抑制剂戈来雷塞在美国获得胰腺癌适应症孤儿药认定。而针对KRAS G12D，HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇在晚期KRAS G12D突变PDAC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。因此，胰腺癌患者检出KRAS G12突变，还应关注具体突变亚型，指导精准治疗管理。

绘真：3.RMC-6236治疗KRAS G12突变胰腺癌患者具体疗效如何？

张智慧教授：

2025 年 6 月，美国FDA授RAS（ON）多选择性抑制剂RMC-6236（daraxonrasib）突破性治疗认定（BTD），用于治疗携带KRAS G12突变且既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。

此次认定基于该药物在 1 期临床试验（RMC-6236-001）中取得的积极疗效数据。截至 2024 年 9 月 30 日，该试验共入组 436 名患者，涵盖 132 名非小细胞肺癌患者及 304 名PDAC与其他实体瘤患者，治疗剂量范围为每日一次 10-400 mg。其中，在 37 名接受二线治疗的RAS突变PDAC患者中，300 mgQD剂量展现出显著抗肿瘤活性：携带KRAS G12X突变的 22 名PDAC患者，中位无进展生存期（PFS）达 8.8 个月，中位OS暂无法估计，6 个月后仍存活的患者比例为 100%，客观缓解率（ORR）为 36%；37 名携带任何RAS突变的PDAC患者，中位PFS为 8.5 个月，中位OS同样无法估计，6 个月后仍存活的患者比例为 97%，ORR为 27%。整体临床试验数据显示，RMC-6236在治疗携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者中，既具备显著疗效，也拥有良好的安全性。

绘真：4.泽妥珠单抗治疗NRG1融合阳性胰腺癌疗效如何？

张智慧教授：

NRG1是一种抑癌基因，其最常见的变异类型为融合变异，可存在于多种实体瘤中。在胰腺癌中，NRG1融合的发生率约为 5%。NRG1基因位于8号染色体（8p12区域）上，NRG1融合会导致ErbB介导的通路激活，促进肿瘤发展和癌细胞存活，因此是靶向治疗的合理候选基因。

 

泽妥珠单抗（zenocutuzumab）是一种针对HER2和HER3的轻链双特异性抗体，具有很强的抗体依赖性细胞毒性活性，通过其与HER2结合的独特机制，有效阻断HER3与其配体NRG1或NRG1融合蛋白的相互作用，防止HER2/HER3异二聚化。2024 年 12 月 4 日，FDA加速批准泽妥珠单抗用于治疗携带NRG1融合晚期、不可切除或转移性胰腺腺癌，且在先前系统性治疗期间或之后病情出现进展。

 

该项加速获批是基于1/2期eNRGy试验（NCT02912949）数据，招募了携带NRG1融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者。主要分析的PDAC人群共 33 人。FDA公布的数据显示，胰腺腺癌患者的ORR为 40%，缓解持续时间（DOR）范围为 3.7-16.6 个月。这是FDA批准的首个也是唯一一个专门针对NRG1融合基因胰腺癌患者的系统性治疗！

绘真：5.胰腺癌患者关注遗传风险为何应选择NGS大panel？

张智慧教授：

5%-10% 的胰腺癌具有已知的易感基因突变，包括BRCA1/2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等。此外，胰腺癌的发生还可能与一些遗传综合征相关。例如，与STK11/LKB1基因相关的Peutz-Jeghers综合征，胰腺癌患病风险是普通人群的 132 倍；与PRSS1、SPINK1和CFTR基因相关的遗传性胰腺炎，胰腺癌患病风险是普通人群的 26-87 倍；与CDKN2A基因相关的家族性恶性黑色素瘤综合征，胰腺癌患病风险是普通人群的 20-47 倍。

NCCN指南专家组建议，对于所有确诊胰腺癌的患者以及临床怀疑有遗传易感性的患者，应进行胚系检测。对于疑似患有遗传性癌症综合征的胰腺癌患者，应考虑进行遗传咨询。专家组还强调，在接诊新确诊胰腺癌患者时，应详细询问家族病史，尤其要注意胰腺炎、黑色素瘤以及胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌的家族史。

因此，专家组建议，对所有确诊胰腺癌的患者，采用遗传性癌症综合征的全面基因检测panel，也就是大panel，来检测遗传性突变。

 

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