《中国家族遗传性肾癌临床诊疗专家共识》提到，2%-4%的肾癌患者由易感基因胚系突变导致，表现为发病年龄早、双侧、多灶性肾癌比例高、肾癌家族史阳性，被称为家族遗传性肾癌综合征^[1]。近期，我司为一位双侧肾癌患者检出PALB2胚系遗传性突变，助力精准治疗和遗传性评估。

一、检测基本信息速览

患者53岁女性，5年前病理透明细胞癌，低级别，行右肾全切术；本次左肾复发，部分切除，病理是透明细胞性肾细胞癌（核级G3），属于双侧透明细胞肾癌患者。送检石蜡切片与对照血标本，检测“肾癌103基因”项目。该项目通过二代测序（NGS）技术并伴随全流程样本质量控制，辅以临床匹配相应靶向治疗，免疫治疗方案以及遗传风险评估。

图1 患者病理诊断报告

患者报告检出三个突变：VHL p.P86L，BAP1 p.T559Afs*11，PALB2 p.F440Lfs*12。其中，VHL和BAP1均为体细胞突变，而PALB2经验证为胚系突变；上述突变匹配到的靶向治疗方案均处于临床试验阶段，我们重点关注PALB2胚系遗传性突变。

图2 患者报告检出

二、多维度解析，PALB2为患者带来哪些指导意义

PALB2 p.F440Lfs*12是胚系杂合变异，意味着编码PALB2基因的第440位氨基酸由苯丙氨酸（F）被替换为亮氨酸（L），且后续阅读框移位，致使氨基酸翻译在第12位提前终止，形成截短的Palb2蛋白，影响基因功能，此胚系突变提示患者存在遗传风险。

PALB2基因位于16号染色体短臂（16p12.2），全长38kb，含13个外显子，编码的Palb2蛋白属于肿瘤抑制蛋白，是同源重组修复（HRR）基因家族成员。它在DNA损伤修复中充当桥接蛋白，协调BRCA1和BRCA2的功能，修复DNA双链断裂（DSBs）引发的损伤，对维持基因组稳定性和调控细胞周期至关重要^[2]。

图3 PALB2功能机制

中国健康人群中PALB2致病性胚系突变的频率为0.19%，有研究在321例肾细胞癌患者中，仅1例患者检出PALB2胚系变异，占比0.3%^[3]。既往我司针对PALB2基因突变，通过视频和文字同步讲解的方式，做过乳腺癌的相关科普（“真”视频“绘”科普丨从一则新闻了解PALB2基因——乳腺癌的另一定时炸弹）

图4 PALB2胚系突变在肾细胞癌中的频率

在本案例中，肾癌患者检出PALB2基因胚系突变，这一结果具有多方面临床价值。

从疾病遗传属性来看，该突变首先表明患者肿瘤存在遗传背景，同时会显著提升其罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤的风险。以乳腺癌为例，国内相关共识建议，针对健康PALB2突变携带者，乳腺癌早诊筛查可以从30岁开始每年1次乳腺X线摄影和每半年1次乳腺超声检测，可考虑增加乳腺MRI检测^[4]。基于遗传性分析，还需建议患者的血缘亲属同步开展基因检测，以此评估自身的肿瘤患病风险，并提前落实肿瘤预防措施与早期干预手段。

图5 PALB2基因胚系突变相关的肿瘤遗传风险（Myriad Genetics, Inc）

具体到遗传性肾癌领域，CSCO指南也建议采取NGS panel检测多个基因胚系突变，包括但不限于：ALK、BAP1、MET、ELOC、FH、FLCN、MITF、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、PTEN、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、TSC1、TSC2、VHL等，用于辅助遗传性评估和可能的靶向等治疗指导。共识明确提出：对于发病年龄≤45岁且肾脏病变为双侧、多灶性以及肾癌家族史的患者，推荐进行遗传学方面的基因检测^[5]。而本案例患者正是双侧的肾癌患者，符合遗传高风险人群。

图6 摘自肾癌CSCO指南

图7 摘自《肾癌基因检测中国专家共识（2021版）》

从治疗指导角度来看，PALB2基因隶属于DDR基因（即DNA损伤修复通路相关基因）。当该基因发生突变时，会导致HRR通路（同源重组修复通路）出现缺陷。依据合成致死原理，HRR通路缺陷的肿瘤细胞，对PARP抑制剂（如奥拉帕利、他拉唑帕利等）的治疗可能展现出较高敏感性。《肾癌基因检测中国专家共识（2021版）》提到，一项回顾性研究发现DDR通路的功能缺失突变在19%的mRCC患者中发生，DDR突变具有潜在的免疫治疗预测价值^[5]。

图8 摘自《肾癌基因检测中国专家共识（2021版）》

除PALB2突变外，患者同时检出的VHL与BAP1突变，目前针对这两种突变的相关治疗药物也均处于临床试验阶段。其中，BAP1突变已被证实是肾癌患者明确的不良预后指标，它不仅与肿瘤侵袭性强相关，还会导致患者更快出现治疗耐药。具体来看，携带BAP1突变的透明细胞性肾细胞癌（ccRCC），常表现出高病理分期、肾静脉受累率高、转移率高的临床病理特征，预后普遍较差，即便在低风险肿瘤患者群体中，这一不良预后特点也依然存在^[6-7]。因此，在患者后续的治疗过程中，提倡临床开展密切随访，以便及时跟进肿瘤复发与进展的可能性。

图9 文章报道BAP1突变与预后相关

参考文献：

[1]中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会. 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）—家族遗传性肾癌[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(2): 55-58. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211804

[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/79728

[3]Nguyen, C. B., Knaus, C., Li, J., Accardo, M.-L., Koeppe, E., Vaishampayan, U. N., Alva, A. S., & Else, T. (2023). Pathogenic germline mutational landscape in patients with renal cell carcinoma and associated clinicopathologic features. JCO Precision Oncology, 7, e2300168.

[4]中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会. 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021年版)(1)—家族遗传性乳腺癌[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(23):7.

[5]中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会.肾癌基因检测中国专家共识(2021版)[J].现代泌尿外科杂志, 2022(003):027.

[6]Lian BJ, Zhang K, Fang XD, Li F, Dai Z, Chen WY, Qi XP. Clinical Benefit of Niraparib to TKI/mTORi-Resistance Metastatic ccRCC With BAP1-Frame Shift Mutation: Case Report and Literature Review. Front Oncol. 2022 Jul 6;12:927250. doi: 10.3389/fonc.2022.927250. PMID: 35875073; PMCID: PMC9299075.

[7]Tan G, Xuan Z, Li Z, Huang S, Chen G, Wu Y, Chen X, Liang Z, Wu A. The critical role of BAP1 mutation in the prognosis and treatment selection of kidney renal clear cell carcinoma. Transl Androl Urol. 2020 Aug;9(4):1725-1734. doi: 10.21037/tau-20-1079. PMID: 32944533; PMCID: PMC7475666.

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