CAR-T细胞疗法是治疗复发/难治性LBCL的重要手段，但细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）、持续性血细胞减少等毒性反应较为常见。除肿瘤本身的突变（如TP53）外，患者的遗传背景（如胚系变异[germline variants]）也可能影响CAR-T的疗效与毒性。

因此MD安德森癌症中心学者通过多基因风险评分（PRS）和全基因组关联分析（GWAS），系统评估了LBCL患者接受标准治疗（axi-cel）后的遗传学决定因素。近日发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。

研究方法&结果

研究方法

该研究纳入170例接受axi-cel 治疗的复发/难治性LBCL患者。使用Illumina基因芯片进行全基因组基因分型。计算PRS，评估与血细胞特征和炎症标志物的遗传关联。使用ADMIXTURE估计遗传祖先成分。

毒性相关遗传因素

CRS：单核细胞计数PRS升高与任何级别CRS风险增加相关（OR=2.49，p=0.016）。

ICANS：未发现显著PRS关联，但IL-6 PRS升高有趋势（p=0.057）。

D30 G3-4血细胞减少：IL-1Rα PRS降低（OR=0.56，p=0.007）和IL-27 PRS升高（OR=1.55，p=0.022）与风险相关。RAB27A基因变异与血细胞减少显著相关（p=0.041）。

结论：与巨噬细胞生物学相关的遗传特征（如单核细胞、IL-6、IL-1Rα等）与CAR-T毒性密切相关，支持巨噬细胞在CRS和ICANS中的核心作用。

疗效相关遗传因素

D90 CR：单核细胞PRS升高、IL-6水平升高、ALCAM基因变异与CR相关。

PFS/OS：发现多个全基因组显著关联位点，包括：SPOCK1、SLC28A2-AS1和DUOX1/DUOX2。

结论：遗传上预测的单核细胞水平和炎症通路活性不仅与毒性相关，也与疗效相关，提示巨噬细胞在CART治疗中具有双重作用。

遗传祖先分析

未发现不同祖先背景（非洲、欧洲、亚洲、混合）在疗效或大多数毒性方面有显著差异。

欧洲血统患者发生D30 G3-4血细胞减少的风险显著降低（OR 0.23，p=0.026）。

机制探讨

CRS/ICANS：主要由CAR-T细胞激活巨噬细胞释放IL-6、IL-1β等炎症因子所致，遗传上预测的单核细胞水平高者风险更高。

持续性血细胞减少：与T细胞异常激活（如IFN-γ通路）和HLH（噬血细胞综合征）相关基因（如RAB27A）变异有关。

疗效：单核细胞/巨噬细胞也参与CAR-T细胞扩增与杀伤，适度激活可能增强疗效。

总结

该研究首次系统揭示了LBCL患者接受CAR-T治疗时，遗传背景对毒性和疗效的显著影响，特别是与巨噬细胞生物学相关的遗传因素，可预测CAR-T的毒性和疗效，未来或可基于遗传背景预测毒性风险，提前干预。

有助于识别高危患者，优化CAR-T治疗前后的管理策略；

为开发个体化干预措施（如靶向IL-1、IL-6、IFN-γ等通路）提供理论依据；

强调需进一步扩大非欧洲人群的研究，推动遗传预测工具的多样化和精准化。

参考文献

Strati P, Brandt A, Lionel AC, Henderson J, Westin JR, Adkins S, et al. Germline determinants of toxicity and efficacy in patients with large B-cell lymphoma treated with CAR T-cell therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2025;13:e012401. https://doi.org/10.1136/jitc-2025-012401

Tags： 【JITC】CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤，胚系变异影响毒性和疗效