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摘要

引言

股骨头坏死（ONFH）是一种进行性致残性疾病，疼痛是其主要症状。电针（EA）在慢性疼痛管理中展现出广阔前景；然而，关于其在ONFH中疗效和安全性的高质量证据仍然缺乏。本试验的目的是评估EA缓解ONFH患者疼痛的疗效和安全性。

方法与分析

本三盲、假对照、平行组随机对照试验将在中国的一个医学中心进行，将纳入176例ONFH患者。参与者将被随机分配（1:1）接受电针或假电针。主动干预包括每周两次将电针应用于特定穴位（GB30、GB29、ST31、BL54和阿是穴），共4周；假电针包括未运行设备在非穴位位置进行浅刺。主要结局是在4周（治疗结束时）具有临床意义的疼痛减轻的患者比例。次要结局包括视觉模拟量表评分的变化、在第8、12和16周实现疼痛显著改善的参与者比例、改良Harris髋关节评分、心理量表（患者健康问卷-9、广泛性焦虑障碍-7、疼痛灾难化量表、疼痛自我效能量表）、12项简短健康调查问卷、疼痛敏化测试、急救镇痛药使用情况和不良事件发生率。数据将使用意向性分析原则进行分析，并将使用适当的统计模型比较组间的主要结局。

引言

股骨头坏死（ONFH）是一种常见且难治的骨科疾病。慢性疼痛作为其最突出的临床症状，不仅是患者寻求医疗护理的主要原因，也是治疗干预的核心目标。通过多元线性回归建模，我们的研究小组证实ONFH患者的疼痛感知受多维度因素的影响。除了疾病特异性，如坏死程度和临床分期外，心理状态和神经因素也被证明会显著影响疼痛强度。这些关联表明与ONFH相关的疼痛源于躯体病理、中枢疼痛处理和社会心理因素之间的复杂相互作用。这种多维度的性质可能部分解释了常规镇痛药，如非甾体抗炎药（NSAIDs），尤其是在慢性或晚期疼痛患者中疗效有限的原因。此外，长期使用这些药物会带来明显的不良反应，包括胃肠道反应、心血管并发症和潜在的药物依赖。因此，确实安全的非药物干预措施仍然是优化股骨头坏死患者疼痛管理的临床方案。

针灸作为中医的一项关键治疗方式，通过刺激特定穴位来调节生理和病理过程发挥作用。 电针（EA）是传统针灸的现代延伸，通过插入的针传递可控的电刺激，从而提高治疗参数的标准化和可重复性。越来越多的临床研究和系统回顾表明，电针在减轻与各种肌肉骨骼疾病相关的慢性疼痛方面是有效的，包括慢性腰痛、膝骨关节炎和颈部疼痛。荟萃分析表明，与传统治疗或假干预相比，电针能显著降低膝骨关节炎患者的疼痛强度并改善生活质量。随机对照试验进一步证明，电针能有效减轻纤维肌痛患者的疼痛，其镇痛效果伴随着感觉皮层活动以及疼痛相关大脑网络内功能连接的改变。基础研究表明，电针诱导的镇痛涉及多种机制，包括内源性阿片系统的激活、炎症介质的调节以及中枢疼痛处理通路的调控。此外，通过调节神经内分泌活动，电针可能会影响疼痛患者的情绪和认知维度，从而减轻与疼痛相关的焦虑和抑郁症状。现有的临床和机制证据共同支持电针作为肌肉骨骼疾病慢性疼痛管理的有效干预措施，特别是在涉及神经敏化或社会心理因素的疼痛状况中。

支持电针用于股骨头坏死疼痛缓解的直接证据仍然很少，迄今为止只有少数研究探索了这种干预措施。例如，一项随机对照试验报告称，与单纯放松疗法相比，五联针刺电针联合内收肌放松法在症状改善方面更优。虽然这一发现令人鼓舞，但电针作为联合治疗的一部分实施且缺乏假对照设计，使得难以明确电针的具体治疗作用。此外，在足够有力且有假对照的框架内，系统评估电针对多维结局（如疼痛敏化、心理状态和功能表现）影响的方法学严谨的试验明显匮乏。填补这一研究空白对于提供对电针治疗股骨头坏死相关疼痛的评估至关重要。

鉴于此背景，我们提议进行一项单中心、随机、三盲、平行对照试验，目标如下：(1)明确评估电针缓解股骨头坏死患者疼痛的疗效；(2)阐明其对髋关节功能、疼痛敏化、心理状态和生活质量的影响；(3)评估电针在该患者群体中的安全性。

方法与分析

研究设计

本研究设计为一项随机、三盲、假对照、优效性试验，在中国的一个中心进行。该试验将遵循《标准方案条目：干预性试验建议》指南，并严格实施随机化和盲法程序。在获得书面知情同意书后，将总共招募176名符合条件的参与者，并将以1:1的比例随机分配到试验组或对照组。图1展示了简要的研究流程图。整个研究将持续16周，包括基线评估期、为期4周的干预阶段和为期12周的随访期。

参与者

纳入标准如下：(1)符合ONFH的诊断标准；(2)年龄在20至65岁之间（包括20岁和65岁）；(3)预计或计划在未来4个月内不进行手术；(4)股骨头坏死相关疼痛病史持续超过3个月；(5)目标髋关节视觉模拟量表（VAS）评分，对侧髋关节评分低于目标髋关节。目标髋关节在单侧股骨头坏死病例中定义为患侧，在双侧股骨头坏死中定义为随机分组中VAS评分较高的髋关节；(6)愿意参与研究并签署知情同意书。

排除标准如下：(1)存在可能干扰股骨头坏死相关疼痛或髋关节功能评估的全身性或局部疾病，包括全身性关节疾病（如类风湿性关节炎）、慢性炎症或结缔组织疾病、其他髋关节病变（如髋关节发育不良）、腰椎疾病（如腰椎间盘突出症）或任何其他可能影响疗效评估的疾病；(2)合并严重器质性疾病（如严重的心脑血管疾病、肿瘤）、已确诊的精神疾病（如焦虑症）或智力残疾；(3)既往有电针治疗史；(4)患侧有全髋关节置换术史，或在筛查前12个月内对目标髋关节进行过任何手术干预（如保髋手术）；(5)筛查前3个月内对目标髋关节进行过任何与针灸相关的治疗（如针灸、艾灸）或冲击波治疗；(6)筛查前6个月内对目标髋关节进行侵入性干预（如关节内注射）的病史；(7)孕妇或哺乳期妇女，或计划在未来4个月内怀孕的妇女；(8)已知或疑似有针头晕厥（针头恐惧症）病史；(9)已知或疑似金属过敏史，以及(10)目前正在接受皮质类固醇治疗。

招募与入组

参与者将从河南省洛阳正骨医院及周边社区招募。招募策略将包括骨科门诊医生的推荐、微信公众号上的海报和推文。最初，我们将通过电话或亲自联系那些表示感兴趣的潜在参与者，进行初步的资格筛选。然后，他们将被邀请参加面对面的临床评估，以确认资格并确保所有纳入和排除标准都得到适当应用。最后，我们将向每位参与者详细描述本试验的研究目的、程序、潜在风险和预期益处。将根据自愿参与原则，获得所有参与者的书面知情同意书。招募工作将于2025年9月开始，直至176名参与者入组本试验。

随机分组、分配隐藏和盲法

将使用区组大小为4和6的区组随机化方法，将参与者随机分配到干预组或对照组，分配比例为1:1。随机化序列将使用SPSS软件（V.25.0；IBM）生成。一名不参与任何其他试验程序的独立统计人员将文件分配到按顺序编号、不透明、密封的信封中。只有在每位参与者完成所有基线评估后，才会打开相应的信封以确定分组。

本试验将采用三盲设计，即参与者、结果评估者和数据分析人员对分组情况均不知情。参与者的盲法将通过一种假针刺激来实现，该疗法在外观、操作和感觉体验上与实际治疗无法区分（详情见对照组干预部分）。负责评估所有主要和次要终点的结果评估者将独立于治疗团队工作，且不知道分组情况。在数据库锁定后，统计人员将收到仅标记为A组或B组的数据集用于正式分析。在所有分析完成之前，他们对实际的治疗分配情况均不知情。

在试验开始前，随机分组人员和针灸治疗师都将接受关于盲法程序的标准化培训。他们将被明确指示在研究期间的任何时候都不得向结果评估者或统计人员透露或讨论分组情况。

干预措施

试验组和对照组的参与者将接受相同频率和时长的治疗：每周两次，每次治疗间隔2 - 3天，为期4周，共八次治疗。

在本试验中，穴位的选择基于中医经络辨证，并结合了我们经验丰富的针灸师的意见。穴位方案包括主穴和配穴。主穴包括环跳（GB30）、居髎（GB29）、髀关（ST31）、秩边（BL54）和一个阿是穴，阿是穴定义为患者确定的最痛点。此外，根据臀部疼痛的位置选择一个配穴：前侧疼痛选梁丘（ST34），内侧疼痛选血海（SP10），后侧疼痛选委中（BL40），外侧臀部疼痛选阳陵泉（GB34）（图2）。

参与者将采取健侧卧位。常规消毒后，将一次性无菌针灸针（平柄型；尺寸：0.35*40mm和0.35*75mm）插入指定穴位，深度为30-45mm。电针设备将采用HANS穴位神经刺激仪（型号HANS - 200E）。输出电极将连接到插入针的针柄上。疏密波频率2/100Hz，并根据每位参与者的耐受性调整电流强度。每次治疗时，针将留置30min。

对于假电针治疗，将选择距离真穴位约20mm的非穴位位置，避开经典经络和公认的穴位。将插入相同规格的无菌一次性针，深度为3-5mm。将通过缺少内部导体的特制导线连接外观和型号与干预组相同的电针设备，以确保无实际电流输出。为保持盲法，针灸师将在每次治疗期间启动设备，以复制与实际治疗一致的视觉和听觉提示（如指示灯和操作声音）。所有电针参数设置和留针时间将与干预组匹配。此外，针灸师将执行标准化的模拟刺激程序，包括以下步骤：(1) 将导联夹连接到针柄上，将频率设置为2/100Hz；(2) 告知参与者设备正在启动；(3) 询问参与者对时长25-30min的治疗的舒适度和耐受性；(4) 如果参与者报告没有感觉，研究人员将解释该研究使用的是一种特殊针刺方式，可能会产生低于感觉阈值的刺激。

所有治疗均由具有至少5年临床经验的持牌中医师进行。在研究之前，所有针灸师将接受标准化操作程序培训，以确保干预实施的一致性和治疗安全性。

联合治疗

所有参与者将接受标准化的基础管理，包括减轻负重（如使用拐杖）、避免剧烈活动、指导功能锻炼、生活方式建议和每周定期随访。在疼痛无法忍受的情况下，允许使用塞来昔布作为急救镇痛药物。尽管电针已被证明可调节可能与镇痛机制重叠的神经病变途径，但未观察到电针与急救镇痛药物之间有临床显著的相互作用。

入组时正在接受稳定治疗方案的合并症参与者可以继续这些治疗，前提是之前的治疗方案不会干扰疗效或安全性结果的评估。如果在试验期间出现需要干预的不良事件，将根据临床情况提供适当的治疗。研究人员必须评估任何联合用药是否会影响研究治疗的结果评估。所有联合治疗必须在病例报告表中详细记录，包括药物或治疗的名称、给药方法、剂量、使用指征以及开始和结束日期。

在试验期间，除非方案中另有明确规定，否则禁止使用以下药物和治疗：其他具有抗炎或镇痛功能的药物制剂——包括其他非甾体抗炎药和阿片类药物——低剂量阿司匹林用于心血管预防的除外。此剂量符合国际二级预防指南，不被认为是有意义的镇痛或抗炎作用。关节内干预措施——如注射皮质类固醇、透明质酸、生长因子或富血小板血浆，以及关节灌洗或关节镜手术——也被禁止。此外，在整个研究期间，不允许使用任何针对股骨头坏死的补充物理治疗，包括但不限于其他形式的针灸、推拿或物理治疗。

数据收集与结果

基本特征

入组时收集基线数据，包括人口统计学特征（如性别、年龄、身高、体重）、合并症和联合治疗、与股骨头坏死相关的临床特征（如病因学、病程、患侧髋关节、临床分期）以及其他相关因素（如吸烟、饮酒）。

主要结局

主要结局是治疗结束时（4周±1天）有临床意义的疼痛减轻的参与者比例。临床意义上的减轻定义为在0-100毫米视觉模拟量表（VAS）上较基线降低≥20mm或≥33%。先前的研究表明，在11点数字评定量表上降低2分或疼痛强度降低33%代表慢性髋部疼痛患者临床上的重要改善。在100mmVAS上相应降低19.9mm已被确定具有相同临床意义。

次要结局

次要结局包括0-100毫米VAS评分的绝对变化、在第8、12和16周随访时达到临床显著疼痛改善的参与者比例（使用与主要结局相同的标准评估）。使用改良Harris髋关节评分评估目标髋关节的功能，分数越高表明功能越好。通过压力痛阈评估疼痛敏感性，计算为每个穴位三次测量的平均值以及时间总和，其评估对重复刺激的疼痛放大。使用以下经过验证的工具测量心理状态：患者健康问卷（PHQ-9）用于评估抑郁严重程度，广泛性焦虑用于评估焦虑症状的7项广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）、用于评估与疼痛相关的认知情感夸大的疼痛灾难化量表（PCS）以及用于评估疼痛管理信心的疼痛自我效能量表（PSEQ）。使用12项简短健康调查问卷评估与健康相关的生活质量，该问卷涵盖身体、社会、情感和与疼痛相关的领域；得分越高表明生活质量越好。

此外，在整个研究期间将记录急救镇痛药物（塞来昔布）的使用频率，以了解补充镇痛需求。在干预和随访期间也将持续监测不良事件的发生率，并在每个评估时间点进行总结。

不良事件

所有不良事件定义为参与者发生的任何不良医疗事件，无论其与研究干预的疑似关系如何，将从第一次治疗记录至随访期结束。与针灸相关的不良事件可能包括头晕、针刺部位局部疼痛、出血，以及在极少数情况下的感染或皮肤刺激。这些事件通常为轻度且短暂的。研究者将使用标准化分级系统评估每个不良事件的因果关系（相关、可能相关或不相关）和严重程度（轻度、中度或重度）。上述任何不良事件的发生将按照预定方案进行处理，并根据要求及时报告给伦理委员会。

盲法评估

将使用盲法问卷评估盲法的成功程度，并使用Bang盲法指数进行量化。

样本量

使用G*Power V.3.1统计软件计算样本量。主要结局定义为与基线相比，第4周时视觉模拟评分（VAS）疼痛减轻≥20mm或≥33%的患者比例。根据2024年8月至12月进行的一项内部预试验（未发表）结果，治疗组60%的患者在第4周实现了有效的疼痛缓解，而对照组为33%。使用G*Power中的z检验进行样本量估计，选择统计检验“两个独立比例之间的差异”（正态近似）。假设双侧α为0.05，检验效能为90%，并考虑20%的失访率，每组需要88名参与者的样本量，总共176名参与者。

统计方法

所有统计分析将使用R V.4.4.1进行。除非另有说明，双侧p<0.05将被视为具有统计学意义。分析将遵循意向性分析原则，还将进行符合方案（PP）分析作为敏感性分析，以评估结果的稳健性。

主要结局——第4周时临床上有意义的疼痛减轻（定义为VAS较基线降低≥20 mm或≥33%）的参与者比例——将使用修正的Poisson回归（恒等连接）进行分析，方差误差稳健性根据基线VAS评分进行调整。将报告风险差异和95%置信区间。连续的次要结局（如VAS、心理和生活质量评分的变化）将使用协方差分析进行分析，根据基线结局和预先指定的协变量进行调整，包括在适当情况下的时间和治疗交互作用。二元次要结局（如随访时的缓解率）将使用修正的Poisson回归进行评估。不良事件将进行描述性总结。

缺失数据将采用链式方程多重插补法处理。多重插补模型将包括治疗组、结局、基线协变量以及任何预测结局或其缺失情况的辅助变量。将生成10个插补数据集，并使用鲁宾法则合并结果。将进行多项敏感性分析以评估主要结果的稳健性，包括：(1)排除有重大方案偏离的参与者的PP分析；(2)完整病例分析；(3)结局数据缺失的临界点分析。此外，将记录使用急救药物的情况，并作为敏感性分析的协变量纳入调整。

将根据基线特征进行预先指定的探索性亚组分析，包括疼痛严重程度（视觉模拟评分法（VAS）≥5与<5）、疼痛灾难化（疼痛灾难化量表（PCS）≥30与<30）、抑郁症状（患者健康问卷-9（PHQ-9）≥10与<10）、焦虑症状（广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）与）、疼痛自我效能感（疼痛自我效能感问卷（PSEQ）≥22与<22）、影像学分期（早期（I-II期）与晚期（III-IV期））、股骨头坏死病因（创伤性与非创伤性）、年龄（≥45岁与<45岁）、性别（男性与女性）以及体重指数。回归模型中将纳入交互项以检验潜在的效应修饰。亚组分析不校正多重性。

讨论

股骨头坏死严重损害中青年患者的髋关节功能，降低其生活质量。然而，在疾病早期阶段安全有效的疼痛管理策略仍然有限。在临床实践中，侵入性手术干预和药物姑息治疗之间存在显著的治疗差距。本研究旨在通过一项方法严谨的随机对照试验，评估电针作为一种微创、非药物干预措施来填补这一差距。据我们所知，这是第一项专门设计用于研究电针对股骨头坏死相关疼痛的疗效和安全性的随机对照试验。我们预计该研究结果将为支持电针在管理股骨头坏死相关疼痛中的临床应用提供关键证据。

本试验的一个关键优势在于其严谨的研究设计，旨在最大限度地减少潜在偏倚。采用随机对照试验设计为评估治疗效果奠定了坚实基础。重要的是，我们实施了严格的三盲程序（涉及参与者、结果评估者和统计人员）以及可靠的假电针对照。通过使用无电输出的模拟电针设备进行浅表非穴位刺激，我们试图将电针的特定生理效应与安慰剂反应和其他非特异性因素区分开来。这种方法减轻了先前针灸研究中指出的方法学局限性，特别是盲法不足的问题，从而能够更准确地评估电针的优势。

此外，使用标准化干预方案和综合结果评估系统提高了研究的可重复性，并促进了跨试验的可比性。建立了统一的穴位图谱和固定的电针参数，以确保治疗的一致性并减少操作者间的变异性。与允许个体化治疗调整的更实用的试验设计相比，这项解释性研究更适合阐明电针的特定生物学效应。

主要结局——治疗结束时疼痛减轻达到临床意义水平（≥33%）的参与者比例——直接反映临床益处，同时增强临床相关性和统计效力。次要结局包括涵盖疼痛、功能和生活质量核心领域的国际认可工具。我们还将检查心理指标的变化，从而能够对电针的治疗价值进行多维度评估。这些既定的终点将有助于未来将我们的结果纳入高级证据综合分析，如系统评价和荟萃分析。此外，纳入定量感觉测试可能为电针诱导镇痛的机制提供新的见解。

如果我们的假设得到证实，本研究可能具有重大的临床意义。首先，电针可以为股骨头坏死的疼痛管理提供一种安全、有效且易于获得的非药物替代方法，有可能减少长期使用镇痛药的需求以及相关的副作用或依赖性风险。其次，有效的疼痛控制和功能改善可能会延迟全髋关节置换术的必要性——这对希望保留天然关节功能的年轻患者尤为有利。第三，所产生的高质量证据可能为临床实践指南提供参考，支持将电针作为股骨头坏死多模式管理的标准组成部分。

必须承认几个局限性。作为一项单中心试验，我们研究结果的可推广性可能有限；未来有必要进行多中心研究以确认更广泛的适用性。尽管对参与者、评估者和统计人员实施了三盲法，但由于干预措施的性质，从业者无法设盲——这是一个常见的手法治疗试验。我们通过标准化方案以及治疗和评估人员之间明确的职责分工来尽量减少这种偏差。最后，虽然固定的电针方案增强了内部效度，但它可能无法完全体现中医个体化治疗的特点。

总之，本试验采用了科学严谨的设计，纳入了严格的盲法和对照措施，以解决一个重要的临床问题。无论结果如何，其研究结果将为电针在缓解股骨头缺血性坏死相关疼痛中的作用提供有价值的证据，为患者、临床医生和卫生政策制定者提供有意义的见解。

中西合璧述评

这是一份单中心、随机、三盲、假对照、平行组临床试验方案，旨在评估电针缓解股骨头坏死患者疼痛的疗效与安全性，拟纳入176名患者，1:1分为电针组与假电针组，干预4周、随访12周；主要结局为治疗4周时VAS疼痛显著缓解率，次要结局涵盖疼痛、髋关节功能、心理状态、生活质量及安全性指标，采用意向性分析、修正Poisson回归、协方差分析、多重插补等统计方法，虽设计严谨、盲法控制规范、干预标准化、结局全面，但存在单中心外推有限、治疗师无法设盲、亚组分析数量多且未校正多重比较、随访周期较短等局限性。