酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是全球范围内慢性肝病的主要诱因之一，严重时可进展为肝硬化甚至肝癌。目前，临床上尚无特效药物治疗ALD，长期戒酒仍是主要干预手段。在这一背景下，传统中药“化橘红”（Exocarpium Citri Grandis, ECG）展现出潜在的治疗前景。近期，发表于Chinese Medicine的一项研究，系统揭示了化橘红通过调节肝脏脂质代谢与铁稳态，显著缓解酒精性肝损伤的作用机制。

化橘红：药食同源的传统中药

化橘红为芸香科植物化州柚的干燥外层果皮，在中医临床上常用于解酒、降脂。既往研究提示其具有抗炎、抗氧化、调节血脂等作用，并在非酒精性脂肪肝中表现出抑制脂质积聚的效果。然而，其在ALD中的具体药理机制尚不明确。

多模型验证：化橘红显著减轻酒精性肝损伤

本研究首先通过斑马鱼模型评估了化橘红的生物安全性。结果显示，在0–160 μg/mL浓度范围内，化橘红对斑马鱼幼鱼的生存率、形态发育、心率和孵化率均无明显毒性，表现出良好的生物相容性。

在酒精诱导的斑马鱼ALD模型中，化橘红干预显著减少了肝脏中的脂质积聚和空泡化现象，尼罗红与油红O染色进一步证实了其降脂效果。同样，在小鼠模型中，化橘红也有效降低了血清中的ALT、AST、TG和TC水平，改善了肝组织脂肪变性，并下调了脂质合成关键转录因子SREBP1的表达。

图：斑马鱼幼鱼ECG的毒理学研究

关键机制一：抑制RAGE/NF-κB通路，减轻炎症反应

研究人员通过KEGG富集分析发现，化橘红的作用靶点与ALD的致病基因在“RAGE信号通路”“NF-κB通路”“ TNFα信号通路”等多个炎症相关通路上高度重叠。实验证实，酒精可显著上调肝脏中RAGE（晚期糖基化终末产物受体）的表达，进而激活p-NF-κB，促进TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的释放。而化橘红干预则有效抑制了RAGE表达及下游炎症反应，减少了巨噬细胞（IBA-1标记）的活化与浸润。

关键机制二：调节铁代谢，抑制铁依赖性脂质过氧化

铁过载是ALD进展中的重要环节。本研究发现，酒精处理会导致小鼠血清和肝脏中铁含量显著上升，伴随肝铁输出蛋白FPN1下降、铁储存蛋白FTL和调控因子hepcidin上升。化橘红干预逆转了这一趋势，促进铁外排，减少铁蓄积。

进一步地，铁过载会通过Fenton反应催化脂质过氧化，造成氧化损伤。实验中，酒精组肝脏中MDA、4-HNE等脂质过氧化产物显著积累，抗氧化酶SOD、GPx活性及GSH含量下降，而化橘红有效恢复了这些抗氧化指标，并抑制了脂质过氧化进程。

图：ECG治疗ALD的潜在机制

细胞水平验证：化橘红差异化调控肝细胞与巨噬细胞铁代谢

在体外细胞模型中，研究人员发现化橘红在肝细胞（AML-12）和巨噬细胞（RAW264.7）中对铁代谢的调控作用不尽相同：

• 在肝细胞中，化橘红上调FPN1和HO-1，下调FTL，促进铁外排、减少储存；
• 在巨噬细胞中，则下调FPN1和HO-1，上调FTL，增强铁储存能力，减少向肝细胞的铁释放。

这种“双细胞差异化调控”机制，有助于整体上缓解肝脏铁过载，避免铁介导的氧化损伤。

RAGE是关键靶点：分子对接证实化橘红成分与RAGE结合

为进一步验证化橘红是否直接作用于RAGE，研究团队构建了RAGE过表达细胞模型，并利用分子对接技术进行分析。结果显示，化橘红中的主要黄酮类成分（柚皮苷、芹菜素、野漆树苷、新橙皮苷）均可与RAGE蛋白发生氢键结合，结合能均低于-5 kcal/mol，提示结合稳定。在RAGE过表达背景下，化橘红仍能有效逆转由酒精引起的脂质积聚与铁代谢紊乱。

总结与展望

本研究表明，化橘红通过多靶点、多通路发挥抗ALD作用：一方面抑制RAGE/NF-κB信号通路，减轻炎症反应；另一方面调节肝细胞与巨噬细胞的铁代谢平衡，抑制铁依赖性脂质过氧化，从而综合改善酒精引起的肝损伤。

这一研究不仅揭示了化橘红“解酒降脂”的传统药效学基础，也为开发以RAGE为靶点的ALD治疗策略提供了新思路。未来，进一步深入其药效成分的构效关系及临床转化价值，将有望为ALD患者带来新的希望。

原始出处

Li, Yj., Zhang, Yx., Xu, S. et al. Exocarpium Citri Grandis ameliorates alcoholic liver disease by modulation of hepatic lipid metabolism and iron homeostasis. Chin Med 20, 174 (2025). https://doi.org/10.1186/s13020-025-01229-4

本文相关学术信息由梅斯医学提供，基于自主研发的人工智能学术机器人完成翻译后邀请临床医师进行再次校对。如有内容上的不准确请留言给我们。

Tags： 化橘红护肝机制新突破！Chin Med：调控铁代谢与脂质过氧化，对抗酒精性肝病