卵巢癌是妇科癌症中死亡率最高的疾病之一，卵巢癌腹膜转移（OCPM）是导致高死亡率的主要原因。这种转移性癌症在腹膜微环境中形成耐药的癌细胞，导致化疗效果不佳。卵巢癌细胞在腹水中进化出多种生存机制，使得治疗变得更加困难。Hippo/YAP信号通路在多种癌症中发挥重要作用，但在OCPM中的作用尚不清楚。因此，深入研究OCPM的分子机制和耐药性对于开发新的治疗策略至关重要。

大连工业大学的Zhuo Yang教授团队联合重庆医科大学的Tingyuan Lang / Hongbin Zhang教授团队在本刊上发表了题为“Restriction of YWHAB-mediated YAP cytoplasmic retention is a novel mechanism underlying stemness maintenance and chemoresistance in ovarian cancer peritoneal metastasis”的研究论文。在这项研究中，研究人员利用串联质谱标记和组织微阵列基础的蛋白质组学方法，研究化疗后残留肿瘤组织中的分子变化。他们发现YWHAB是一个关键调节因子，当其受限时，会导致YAP核内积累增加，随后激活YAP靶基因，最终促进肿瘤干细胞特性（图1）。

图1 YWHAB限制维持OCPM干性与耐药性的作用机制图（原文中Figure 8）

01 YWHAB敲低促进OCPM干细胞特性和化疗耐药性

研究表明，YWHAB下调不仅与化疗反应差相关，还积极维持卵巢癌细胞的干细胞样表型。实验模型显示，敲低YWHAB显著增加了肿瘤球体的直径和数量，这是干细胞特性增强的标志。此外，YWHAB敲低细胞表现出对顺铂（一种常用于治疗卵巢癌的化疗药物）的高耐药性（图2）。

图2 YWHAB敲低促进OCPM的干性与化疗耐药性（原文中Figure 4）

02 YWHAB通过介导YAP胞质滞留抑制其活性

进一步的机制研究表明，YWHAB直接与YAP互作，促进其胞质滞留，从而抑制其核活性。然而，当YWHAB水平降低时，YAP转位到细胞核，与TEAD转录因子结合并激活促进细胞增殖、干细胞特性和药物耐药性的基因表达。特别是，YAP中的SH3结构域被发现对于与YWHAB结合至关重要，这表明破坏这种互作可能是一种新的治疗策略。

这项研究不仅提供了对卵巢癌化疗耐药性的分子基础的见解，还表明针对YWHAB-YAP互作的疗法可能改善OCPM患者的预后。需要进一步研究以探索靶向YAP抑制作为临床治疗的可行策略。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422500008X

引用这篇文章：

Liu C, Shi L, Meng Z, et al. Restriction of YWHAB-mediated YAP cytoplasmic retention is a novel mechanism underlying stemness maintenance and chemoresistance in ovarian cancer peritoneal metastasis. Genes Dis. 2025;12(5):101519.

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