外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种侵袭性强、异质性高的非霍奇金淋巴瘤，常规CHOP方案疗效差，复发率高。循环肿瘤DNA（ctDNA） 是一种非侵入性生物标志物，已在多种血液肿瘤中用于风险分层、疗效监测和MRD（微小残留病灶）检测。

因此南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）徐卫教授团队开展研究，探索了ctDNA在新诊断PTCL患者中的突变特征、预后价值、MRD状态及其与克隆演化的关系。研究结果近日发表于《Cell Communication and Signaling》（IF=8.9）。

研究方法

研究对象：64例新诊断PTCL患者，统一接受CHOP或CHOP样方案治疗。

样本采集：治疗前采集肿瘤组织、血浆ctDNA、口腔拭子（对照）；治疗结束时（EOT）采集血浆ctDNA；复发时采集血浆ctDNA。

检测技术：NGS（475基因panel）、RNA-seq、免疫微环境分析、克隆演化分析。

研究结果

患者特征与治疗：

共纳入64名初治PTCL患者，包括AITL、PTCL-NOS、ALK+/- ALCL和EATL等亚型。患者接受CHOP或BV-CHP（用于ALCL）作为一线治疗方案。中位随访时间为20个月。

治疗前ctDNA的预后价值：

• ctDNA负荷：治疗前ctDNA负荷与晚期分期、LDH升高、骨髓受累等高危临床特征显著相关。

• 生存预测：治疗前高ctDNA负荷是PFS和OS的独立不良预后因素。

• 基因突变：TP53突变和STAT3突变（分别占20%和12.7%）也与更差的生存结局相关。

• 新型风险模型：结合治疗前高ctDNA负荷、TP53突变和STAT3突变的风险模型，其预后分层能力优于传统的国际预后指数（IPI）。

治疗结束时MRD状态的关键意义：

• 缓解率与MRD清除率不匹配：尽管46.9%的患者在治疗结束时达到影像学完全缓解，但仅有25.9% 的患者实现了ctDNA清除（即MRD阴性）。

• MRD状态的预后价值：MRD阳性患者的PFS和OS显著差于MRD阴性患者。在达到CR/PR的患者中，MRD阳性者的疾病进展比例也远高于MRD阴性者。

• 持续存在的基因突变：在MRD阳性患者中，最常见的持续存在的基因突变是TET2、DNMT3A、RHOA和TP53，这些突变对一线CHOP样方案不敏感。

• MRD预测模型：治疗前高ctDNA负荷和TET2突变是预测治疗结束时MRD阳性的独立危险因素，基于此构建的预测模型性能优于IPI。

常见突变基因及清除难度

最常见的突变基因包括：TET2（66.7%）、DNMT3A（48.5%）、RHOA（27.3%）、TP53（15.2%）；

这些突变在EOT时仍持续存在，对CHOP方案清除效果差；

TET2突变和高ctDNA负荷是MRD阳性的独立预测因子。

免疫微环境与MRD状态相关

治疗结束时MRD阳性患者表现出：免疫微环境紊乱；更高的免疫检查点表达（如PD-L1、CD47）；更高的Tfh、Th1、Th2、Treg细胞浸润；更强的细胞增殖和免疫逃逸信号。

提示MRD阳性患者可能从免疫治疗或靶向治疗中获益。

克隆演化模式：

• 多数患者在治疗中和复发时表现为克隆持续存在，而非新克隆出现；

• TET2/DNMT3A突变克隆在治疗中未被清除，提示其对传统化疗耐药；

• 克隆演化分析支持ctDNA可用于追踪耐药克隆和复发机制。

肿瘤免疫微环境：

MRD阳性患者的肿瘤微环境表现出更高的免疫紊乱状态，包括与肿瘤增殖、免疫逃逸相关的通路激活，以及滤泡辅助性T细胞等特定免疫细胞亚群的富集。

结论与意义

ctDNA是PTCL的强大生物标志物：可用于风险分层、预后评估、疗效监测和MRD检测。

MRD状态是关键的预后指标：治疗结束时MRD阴性率极低，这解释了为何即使达到影像学CR，PTCL患者仍有高复发率。MRD状态比影像学缓解更能预测长期结局。

揭示了复发机制，复发主要源于对化疗不敏感的原始优势克隆的持续存在，而非获得新突变，为治疗策略提供了新方向。

研究结果强调了针对TET2、DNMT3A、RHOA等持续存在的突变开发并整合新型靶向药物到一线和挽救治疗方案中的必要性。

治疗结束时MRD状态有望成为未来PTCL临床试验中有价值的替代终点。

总之，该研究证实了ctDNA监测在PTCL全程管理中的重要作用，并明确了通过清除MRD来改善患者预后的关键靶点和方向。

参考文献

Liang, JH., Hua, W., Yin, H. et al. Clinical implications of ctDNA-based minimal residual disease detection in newly diagnosed peripheral T-cell lymphoma: a single-center cohort study. Cell Commun Signal 23, 441 (2025). https://doi.org/10.1186/s12964-025-02438-y

Tags： 徐卫/梁金花教授团队证实基于ctDNA的微小残留病检测在新诊断外周T细胞淋巴瘤中的临床意义