近年来，越来越多证据表明循环中的微量营养素对人类生殖功能具有深远影响，涵盖配子生成、胚胎发育、着床、胎盘形成及后续妊娠发展，甚至影响子代健康。作为一种重要的氨基酸，同型半胱氨酸（Hcy）在细胞稳态中扮演关键角色。其代谢与叶酸和蛋氨酸（Met）密切相关，直接影响依赖甲基化的表观遗传调控。过量的Hcy即高同型半胱氨酸血症（HHcy）与多种病理状态相关，包括男女生殖功能障碍。尽管HHcy的致病机制尚未完全阐明，但研究进展显示其对生殖系统的损害涉及氧化应激、炎症反应、血管功能障碍及表观遗传变化等多重途径。

本文采用系统文献检索，涵盖PubMed、Scopus及Web of Science数据库，检索关键词包括homocysteine、hyperhomocysteinemia、MTHFR、folate、vitamin B12、fertility、male infertility、female infertility、spermatogenesis、oocyte competence、embryo quality、endometrial receptivity、implantation、pregnancy outcome及in vitro fertilization。纳入临床研究、动物实验及综述，重点关注Hcy代谢及其对男女生育及辅助生殖结果的影响。

Hcy的代谢

Hcy非膳食氨基酸，来源于蛋氨酸的脱甲基过程。蛋氨酸通过转甲基作用生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），后者向DNA、RNA及蛋白质等供甲基，形成S-腺苷高半胱氨酸（SAH），最终裂解生成Hcy。Hcy随后经重甲基化途径还原为蛋氨酸，或经转硫途径转化为半胱氨酸。该过程依赖维生素B6、B12及叶酸等辅酶和营养素，关键酶包括5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶（MS）及半胱氨酸β合成酶（CβS）。MTHFR基因常见的677C>T及1298A>C多态性可降低酶活性，诱发HHcy。

图：Hcy代谢的示意图

HHcy的成因

HHcy主要源于营养缺乏（维生素B6、B12、叶酸及甜菜碱）或关键酶功能障碍（基因突变）。此外，吸烟、酗酒、肾功能异常及缺乏运动等生活方式因素亦为危险因素。HHcy通过促氧化应激、内皮损伤、NO活性降低及炎症反应促进血管病变，并与肥胖、神经退行性疾病相关。

HHcy与男性生育力

HHcy破坏精子DNA甲基化，诱发氧化应激及DNA断裂，导致精子质量下降。其可损伤睾丸微循环，干扰精子发生。多项研究表明，MTHFR 677C>T多态性与亚洲男性不育风险相关，补充叶酸及维生素B群对改善精子参数有效，尤其在MTHFR野生型患者中表现突出。精液中的叶酸含量与氧化应激及DNA损伤呈负相关，支持叶酸在精子保护中的作用。

HHcy与女性生育力

HHcy可能通过表观遗传机制抑制卵泡内颗粒细胞增殖，促进细胞凋亡，影响卵泡成熟。病理性HHcy常见于多囊卵巢综合征（PCOS）患者，与胰岛素抵抗及高雄激素血症相关。HHcy还可通过促炎细胞因子及氧化应激干扰子宫内膜容受性及输卵管功能，增加植入失败及流产风险。部分研究提示二甲双胍治疗PCOS患者可加重HHcy，需联合维生素补充。

HHcy与体外受精（IVF）结果

Hcy水平与胚胎DNA甲基化密切相关，影响胚胎发育及基因表达。MTHFR 677C>T突变患者IVF中表现为卵泡对促性腺激素反应降低，卵母细胞产量减少，促卵泡刺激素（FSH）用量增加。卵泡液中高Hcy水平与卵母细胞成熟度和胚胎质量呈负相关。叶酸及维生素B群补充可降低血及卵泡液Hcy水平，改善受精率及胚胎植入率。尽管部分研究未观察到MTHFR多态性对IVF妊娠率有显著影响，可能因患者普遍接受叶酸补充。HHcy在反复胚胎移植失败患者中较常见，提示其作为潜在病因值得深入研究。

结论与展望

HHcy通过多种机制影响男女生育能力及辅助生殖结局，且其影响受遗传、多种营养素供给及生活方式等因素调控。针对MTHFR多态性的个体化叶酸及维生素补充策略对改善生殖结果意义重大。未来研究应深入探索HHcy在各生殖组织的分子作用机制，结合基因-表观遗传学方法，优化干预方案，实现精准生殖医学。临床上，建议在不孕不育诊疗中关注Hcy水平及相关基因多态性，辅以营养及生活方式干预，以提升自然及辅助生殖成功率，促进子代健康。

原始出处

Revelli, A.; Nuzzo, A.M.; Moretti, L.; Arduino, S.; Roero, S.; Scali, R.; Scali, L.; Gennarelli, G.; Gigliotti, F.; Gatto, M.; et al. Effects of Homocysteine Circulating Levels on Human Spontaneous Fertility and In Vitro Fertilization Outcomes: A Literature Review. Nutrients 2025, 17, 3211. https://doi.org/10.3390/nu17203211

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Tags： 影响生殖功能的隐形因素！Nutrients综述：高同型半胱氨酸血症如何伤精子、害卵泡，还降低体外受精成功率？