替尼泊苷联合靶向治疗为复发胶质母细胞瘤患者提供治疗新选择。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的原发性恶性脑肿瘤，在成人恶性脑肿瘤中占比高达49%^[1]。由于GBM恶性程度高、侵袭性强、复发率高，患者预后较差，中位生存期（OS）小于2年^[2]。在治疗上，最大范围安全切除，并于术后辅助放、化疗是GBM患者的标准治疗方案，然而，大多数患者接受标准治疗后仍难以避免疾病的复发^[1、3]，其中位无进展生存期（PFS）约7个月。复发GBM（rGBM）治疗难度极大，患者中位总生存期（OS）仅3~6个月^[4]。

在本文中，山东大学齐鲁医院唐兴华教授分享了一例复发胶质瘤母细胞瘤患者的精彩诊疗经过，山东大学齐鲁医院杨秋安教授对该病例进行点评，希望能为大家提供临床诊疗新思路。

病例回顾 

一、基本情况

基本信息：患者男，50岁。

主诉：无明显诱因出现阵发性头晕头痛症状，发作时伴双侧耳鸣。

体力状况（ECOG）评分：1分

二、病史：

2021年7月24日，颅脑MRI提示：左侧额颞叶、丘脑占位，考虑胶质瘤。

图1. 颅脑MRI平扫检查结果（2021.7.24）

2021年8月3日，行左额颞岛叶胶质瘤切除术，术后病理显示：左侧额颞岛胶质母细胞瘤（WHO 4级）。

三、治疗经过与疗效评估：

（1）放疗联合替莫唑胺治疗：2021年9月至11月

2021年9月至2021年11月行颅脑放射治疗（DT=60Gy/30f），替莫唑胺口服治疗（120mg），每天一次（qd）；放疗结束后4周，予替莫唑胺加量治疗（280mg qd 5/28）。2021年10月15日，复查颅脑MRI，对比2021年9月8日MRI，病变范围略缩小，占位效应略减轻。2021年11月26日，复查颅脑MRI，对比2021年10月15日MRI，左侧额颞部部分信号强度减低，增强扫描部分边缘见斑片状强化，较前强化范围缩小、强度减低。

图2.放疗联合替莫唑胺治疗前后脑MR平扫检查结果（左：2021.9.8；中：2021.10.15；右：2021.11.26）

（2）替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗：2022年1月至2022年9月

2022年1月23日，复查颅脑MRI，对比2021年11月26日MRI，左侧颞叶(颞角旁)斑片状不均匀强化，提示疾病进展。调整治疗方案，于2022年1月24日起，行替莫唑胺化疗（280mg qd 5/28），联合贝伐珠单抗治疗（600mg q3w）。2022年2月至2022年8月，规律复查颅脑MRI，提示治疗有效，评价PR并维持稳定。后因疫情原因治疗中断。

图3.替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗前后脑MR平扫检查结果（左：2022.1.23；中：2022.2.20；右：2022.8.26）

（3）替莫唑胺增强方案联合贝伐珠单抗：2023年3月至2023年4月

2023年3月21日随访颅脑MRI检查，提示左侧脑胶质瘤术后复发，于2023年3月23日起，行替莫唑胺化疗（300mg d1-d7/d15-d21），联合贝伐珠单抗（500mg q3w）治疗。2023年5月，进行颅脑再程放疗30Gy/10f。

图4.替莫唑胺增强方案联合贝伐珠单抗治疗前后脑MR平扫检查结果（左：2023.3.21；右：2023.5.16）

（4）替尼泊苷联合贝伐珠单抗治疗：2023年7月至11月（共5疗程）

2023年7月22日，复查颅脑MRI显示：脑肿瘤术后、治疗后，较2023年5月16日MRI，强化范围稍增大。2023年7月24日起，患者行替尼泊苷化疗（100mg d1-3,q3w），联合贝伐珠单抗（400mg q3w）靶向治疗。治疗两周期后，2023年9月13日复查颅脑MRI，结果显示：脑肿瘤术后、治疗后，较2023年07月22日MRI，强化范围略缩小,疗效评价稳定SD。

图5.替尼泊苷联合贝伐珠单抗治疗前后脑MR平扫检查结果（左：2023.7.22；右：2023.9.13）

2023年12月复查MRI，疗效评估为疾病稳定（SD）

唐兴华教授总结

患者GBM术后接受放疗联合替莫唑胺治疗（标准Stupp方案），复发后更改为贝伐珠单抗、替莫唑胺联合治疗。后续患者因疾病再次复发更换治疗，并于多线治疗后疾病进展（PD），后线治疗采用替尼泊苷联合贝伐珠单抗方案治疗5个周期。截至2023年12月，替尼泊苷联合贝伐珠单抗的疗效评估为SD。该患者的诊疗过程，提示替尼泊苷联合贝伐珠单抗方案可作为复发胶质母细胞瘤的挽救治疗方案。

杨秋安教授点评

本病例直观展示了rGBM的治疗困境。患者于2021年8月行脑胶质瘤切除术，并辅以标准治疗Stupp方案放化疗，2022年1月23日复发，2023年3月21日再次复发，2023年7月22日患者GBM第三次复发。目前，rGBM的治疗仍未达成共识，尚无针对rGBM的标准化疗方案，治疗十分棘手。本例患者经历了替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗、颅脑再程放疗、更改药物剂量，但均以PD告终，后续的治疗决策是摆在患者和医生面前的难题。

随着分子生物治疗的发展，针对rGBM的靶向、免疫治疗相关临床研究也逐步开展。贝伐珠单抗为单克隆抗体，具有较强的抗肿瘤活性，临床治疗GBM有效。AVF3708g是一项多中心、开放性随机临床试验^[5]，旨在评估贝伐珠单抗联合或不联合细胞毒性药物治疗rGBM的疗效。结果显示，联合治疗组和单药治疗组的客观缓解率（ORR）分别为37.8%及28.2%，证明了贝伐珠单药或联合化疗的疗效，2012年，贝伐珠单抗单药或联合细胞毒性药物获NCCN指南和中国指南推荐，可用于治疗复发性脑胶质瘤，为rGBM的治疗树立了新标杆。

在联合用药的细胞毒性药物选择上，替尼泊苷具有分子量小、血脑屏障穿透能力强的优势，对中枢神经系统肿瘤具有肯定的疗效。《2015 中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》推荐替尼泊苷为高级别胶质瘤的可选化疗药物之一，其与贝伐珠单抗的联合应用是rGBM的可选方案。

2023年7月，患者多线治疗再度PD后，开始接受替尼泊苷联合贝伐珠单抗治疗，令人欣喜的是，治疗2周期后其颅内病灶较前缓解，肿瘤生长得到控制，2023年12月复查，患者疾病仍维持稳定。在多线治疗后，患者接受替尼泊苷联合贝伐珠单抗延长了生存期，改善了生活质量，证实了替尼泊苷治疗rGBM的有效性，替尼泊苷是GBM或rGBM治疗可选的药物，或将为其带来生机。该疑难复发GBM病例也提示，面对多线治疗进展的患者，仍应积极寻找可行的治疗方案，减轻患者症状，延长患者生存。在个体化治疗的时代，期待替尼泊苷能够造福更广大的GBM、rGBM患者。

专家简介

唐兴华教授

山东大学齐鲁医院肿瘤放疗科 主治医师

山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青年专业委员会委员兼秘书

山东省研究型医院协会精准肿瘤学分会委员

山东大学齐鲁医院疑难肿瘤精准诊疗MDT秘书

 

专家简介

杨秋安教授

肿瘤学博士，主任医师，山东大学硕士生导师

山东大学齐鲁医院肿瘤综合病区主任

山东省研究型医院协会精准肿瘤学分会主任委员兼立体定向放射外科委员会主任委员

山东省疼痛医学会理事兼肿瘤精准治疗专委会主任委员

山东省医学会精准医学分会副主委兼肺癌学组组长，山东省医学会放射治疗分会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤营养治疗专家委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向治疗专家委员会常委

中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）常委兼脑转移工作委员会副主委

中国医师协会胶质瘤专业委员会MDT委员会委员

中国初保基金会胸部肿瘤精准治疗专委会委员

山东省医师协会肿瘤多学科综合治疗学会常委，山东省医师协会放射肿瘤学会常委

美国安德森肿瘤中心高级访问学者，中美肿瘤MDT会诊专家委员会委员

美国ASCO会员，美国ASTRO会员，欧洲ESMO会员，国际肺研究协会（IASLC）会员

 

参考文献：

[1] Schaff LR, Mellinghoff IK. Glioblastoma and Other Primary Brain Malignancies in Adults: A Review. JAMA. 2023 Feb 21;329(7):574-587. doi: 10.1001/jama.2023.0023.

[2] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups;National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996.

[3] McBain C, Lawrie TA, Rogozińska E, et al. Treatment options for progression or recurrence of glioblastoma: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 4;5(1):CD013579.

[4] MEYER M A. Malignant gliomas in adults［J］. N Engl J Med, 2008, 359(17): 1850.

[5] Moen MD. Bevacizumab: in previously treated glioblastoma. Drugs. 2010;70(2):181-9.

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