对于替莫唑胺治疗进展患者，联合替尼泊苷治疗带来临床疗效。

脑胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的原发性颅内肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80%，具有高致残率、高复发率的特征。总体来讲，中国人群低级别胶质瘤（WHO 2级）、间变性胶质瘤（WHO 3级）和胶质母细胞瘤（WHO 4级）的中位生存时间分别约为78.1、37.6和14.4个月^[1]。   脑胶质瘤的总体预后与患者年龄、基础状况、肿瘤级别、肿瘤部位、切除程度、分子变异、治疗反应和社会家庭等多种因素相关。长期以来，由于缺乏有效的治疗手段和血脑屏障的阻隔，脑胶质瘤药物治疗效果并不理想，患者的生存时间和生活质量均难以获得提升。鬼臼毒类化疗药替尼泊苷能透过血脑屏障，对于恶性胶质瘤有一定疗效，改善了药物治疗的困境。本期将分享一例替尼泊苷治疗复发性WHO 4级胶质母细胞瘤患者的全程诊疗经过。该病例由湖南省肿瘤医院钟喆教授提供、陶荣杰教授和任年军教授进行点评。  

病例回顾

➤ 基本情况

基本信息：女性，54岁。   主诉：确诊脑胶质瘤11月余，为求进一步诊治。   既往史：体健，否认“肝炎”“伤寒”“结核”等传染病病史，无药物过敏史， 无食物过敏史。2023年2月行手术治疗，术后脑MR平扫显示：脑胶质瘤术后现左额叶-胼胝体区肿块，灶周少许出血，颅内散在缺血变性灶。2023年3月23日基因检测（组织标本）：1p19q：1p缺失，MGMT甲基化，IDH1、IDH2野生型，TERT c-79-67C>T（C250T） 40.4%。初步诊断：脑胶质瘤术后放化疗后，左额叶大脑镰旁 WHO IV级 MGMT甲基化 1p缺失 IDH1，IDH2野生型。   病理检查：会诊病理切片 55531*4（1-8）及 IHC*14意见：（颅内肿物）结合原单位免疫组化，符合高级别胶质瘤，倾向胶质母细胞瘤（WHO IV级）。原单位：Olig-2+ Syn+ GFAP+ H3k27m 少数+ EMA部分+ ATRX+ P53约70%+ IDH少量+等。   ➤ 诊疗经过与疗效评估：   1、一线放疗联合替莫唑胺化疗：   2023年3月行头部放疗，具体剂量不详，并予以同步口服替莫唑胺（150mg qd）化疗，规律就诊于湖南省肿瘤医院，并予以替莫唑胺（300mg d1-5）口服化疗至今。   2023年5月行放疗后脑MR平扫，结果显示：胶质瘤术后左额叶-胼胝体区肿块较前缩小，瘤周水肿部分吸收，灶周少许出血基本吸收；脑内散在缺血变性灶同前，定期复诊。  

图1.放疗前后脑MR平扫检查结果（左：2023.03.03；右：2023.05.16）

  2、二线替莫唑胺联合替尼泊苷化疗：   2023年10月行放疗后5个月的脑MR平扫，结果显示：胶质瘤术后改变，术区肿块大致同前，周边水肿大致同前；脑内散在缺血变性灶同前。   2023年11月17日至2024年2月21日替尼泊苷100mg d1-3 静滴+替莫脞胺300mg 口服 d1-5方案4疗程。分别在用药2周后2023年12月24日和用药4周后2024年1月25日行脑MR，结果显示：胶质瘤术后改变，术区肿块及周边水肿同前，脑内散在缺血变性灶同前，疗效评估PR。  

图2.使用替尼泊苷前后脑MR平扫检查结果（左：2023.10.14；中：2023.12.24；右：2024.01.25）

钟喆教授点评 本例为复发性脑胶质瘤患者，确诊脑胶质瘤11月余，为求进一步诊治来我院就诊，入院病理切片会诊倾向胶质母细胞瘤（WHO 4级）。2023年3月一线行放化疗后予以替莫唑胺（150mg qd），2023年11月17日起予以替尼泊苷100mg d1-3加替莫唑胺300mg d1-5二线药物治疗，目前全程治疗4疗程，疗效评估PR。

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陶荣杰教授点评 由于大多数高级别脑胶质瘤侵袭性强，肿瘤呈浸润性生长。虽然手术为主要治疗手段，但术后极易复发^[2]；如果术后没有积极有效的干预措施，中位生存期仅为半年。放疗作为常用的术后辅助治疗手段，可以有效杀伤术区残留肿瘤细胞并预防复发，但对高级别脑胶质瘤的复发预防作用仍有限^[3]，急需解决寻找新的治疗方法以改善患者的生存前景。   替莫唑胺是新型烷化剂，具有口服生物利用度高的优势，是国内外权威指南推荐的胶质瘤化疗一线药物。替莫唑胺是口服药，消化道吸收，肝脏，肾脏代谢，脑组织利用率为20-30%。近10年，多形性胶质母细胞瘤治疗的OS未有提高。临床急需联合用药，提高疗效。有研究提示恶性脑胶质瘤的治疗效果较差很大部分原因归因于血脑屏障的限制所致药物剂量不足或药物很难到达中枢肿瘤部位^[5]。替尼泊苷，是亲脂性细胞毒类药物，可以弥补替莫唑胺的缺点。具有血脑屏障通过性高，体内外抗肿瘤活性强，对正常组织毒副反应较小的优点，对脑肿瘤治疗优势明显，成为脑胶质瘤用药的重要推荐^[6]。《2015中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》指出，替尼泊苷多作为联合化疗的药物，是胶质瘤联合化疗的可选择方案。本病例中在替莫唑胺治疗基础上联合使用替尼泊苷，4周期后获得PR疗效，提示早期复发性脑胶质瘤患者联合应用替尼泊苷方案可以带来更好疗效，也正是对这一结论的体现。临床需要更多的真实世界的病例及更多的临床实验来证实。

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任年军教授点评 手术加术后辅助放化疗加化疗维持治疗是脑胶质瘤标准治疗方案，在本病例中，患者在一线放化疗后出现了疾病进展，更换二线方案，在替莫唑胺（300mg d1-5）的基础上联合了替尼泊苷（100mg QD d1-3）治疗，共计4疗程，胶质瘤术后左额叶-胼胝体区肿块较前缩小，瘤周水肿部分吸收，灶周少许出血基本吸收，疗效评估PR。患者良好的术后预后维持，印证了此治疗方案的可行性以及在替莫唑胺持续治疗过程中进展的患者，联合替尼泊苷治疗能够获得较好疗效，为患者带来了良好的生存获益，也给临床诊疗提供了新的治疗思路和宝贵经验。

专家简介

钟喆 教授

湖南省肿瘤医院

博士，湖南省肿瘤医院神经外科副主任

湖南省青年岗位能手；

健康中国医者名片；

湖南省医疗事故鉴定专家库成员，湖南省高级职称评委；

中国抗癌协会神经肿瘤专委会淋巴瘤协会委员；

湖南省抗癌协会神经肿瘤专委会秘书；

湖南省抗癌协会肿瘤营养专委会委员；

湖南省抗癌协会脑转移瘤专委会委员；

湖南省脑科学学会青年委员；

湖南省卫健委国合处出国考试考官，《肿瘤药学》审稿专家；

参加国家自然科学基金、省科技厅、省卫生厅胶质瘤课题3项，主持省卫生厅课题及医院青年科学基金2项；第一作者身份发表SCI（IF8.75）及核心期刊发表论文9篇。

全国胶质瘤病历竞赛优胜奖获得者；德国第二大医学院格赖夫斯瓦尔德医学院、美国加州大学圣迭戈医学院、MDAnderson、佛罗里达大学医学院及芝加哥西北大学高级访问学者；2016年援助津巴布韦。

 

专家简介

陶荣杰 教授

山东省肿瘤医院

主任医师，教授

第六届中国胶质瘤协作组副组长

中国抗癌协会肿瘤神经病学专业委员会副主任委员

中国非公立医院协会第一届神经肿瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会第一届脑胶质瘤专业委员会常务委员

中国临床肿瘤协会第二届神经肿瘤专业委员会常务委员

中国医师协会第一届脑胶质瘤专业委员会委员

中国抗癌协会第一至第五届神经肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会第一届脑转移瘤委员会主任委员

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第一、二届药物与生物治疗委员会副主任委员

山东省抗癌协会第一、二届神经肿瘤专业委员会主任委员

山东省抗癌协会第三届神经肿瘤专业委员会名誉主任委员

山东省医学会第一届胶质瘤联合治疗专业委员会顾问

山东省激光医学会第五届理事会理事长

专家简介

任年军 教授

湖南省肿瘤医院

医学硕士，湖南省肿瘤医院医务部主任，主任医师

国家药监局医疗器械技术审评中心审评专家

湖南省中医药信息研究会医务管理信息分会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会全国委员

湖南省健康管理学会常务理事

湖南省健康管理学会医疗安全与风险防控研究专业委员会常务委员

湖南省医院协会门（急）诊专业委员会常务委员

湖南省医院协会医院志愿者与社会工作管理专业委员会常务委员

中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会脑转移瘤学组全国委员

湖南省抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员

湖南省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员

湖南省健康管理学会神经重症精细化管理专业委员会常务委员

湖南省医学会医学鉴定专家

在核心期刊发表专业论文20余篇，作为副主编出版专著一部，主持湖南省自然科学基金2项，湖南省中医药管理局课题1项，长沙市科技局课题1项。

 

参考文献：

[1]张伟，王政.中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南（精简版）[J].中国肿瘤临床，2022，49（16）:811-818. [2]Luo CK，Xu SC，Dai G，et al. Tumor treating fields for high-grade gliomas[J]. Biomed Pharmacother，2020，127：110193． [3]Wang X，Lu J，Guo GC，et al. Immunotherapy for recurrent glio⁃ blastoma：practical insights and challenging prospects[J]. Cell Death Dis，2021，12（4）：299． [4]van der Meulen M，Chahal M，Mason WP. The value of etoposide for recurrent glioma[J]. Can J Neurol Sci，2023：1-4． [5]Muldoon LL，Soussain C，Jahnke K，et al. Chemotherapy delivery issues in central nervous system malignancy：a reality check[J]. J Clin Oncol，2007，25（16）：2295-2305． [6]Sun YC，Wang J，Guo CC，et al. MiR-181b sensitizes glioma cells to teniposide by targeting MDM2[J]. BMC Cancer，2014，14：611．

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