如果能够在不削弱整体免疫力的情况下，精准阻断自身免疫反应，是否能彻底改变多发性硬化症（MS）的治疗格局？

多发性硬化症是一种由于自身免疫系统异常激活，错误地攻击自身中枢神经系统所引起的慢性炎症性疾病，全球约有280万名患者饱受其困扰。当前的治疗方案大多依赖于系统性免疫抑制，虽能暂时缓解病情，却常带来感染风险增加和免疫防御力下降等副作用。树突细胞（Dendritic Cells, DCs）是免疫系统的“指挥官”，在T细胞分化和免疫平衡维持中发挥核心作用，被视为实现精准免疫干预的关键靶点。然而，如何在体内安全、有效地调控DC功能，同时协同干预其免疫信号与代谢通路，一直是该领域的核心难题。

针对这一挑战，吉林大学孙天盟团队近期在Biomaterials期刊上发表题为《Cationic Lipid-Modified PEG-PLGA Nanoparticles Facilitate Effective Dendritic Cell Reprogramming to Alleviate T Cell-Mediated Autoimmunity in EAE》的研究，该研究利用阳离子脂质辅助的PEG-PLGA纳米颗粒（CLAN）平台，成功诱导DCs获得耐受性表型，可有效建立免疫耐受，逆转致病性T细胞应答，为治疗多发性硬化症（MS）等自身免疫疾病提供了全新的精准免疫干预策略。吉林大学第一医院李贺为第一作者，孙天盟教授、杨永广教授、姚文博副教授为通讯作者。

CLAN_{siCD40+siLKB1}纳米药物体系治疗EAE机制示意图

研究团队基于此前开发的阳离子脂质辅助PEG-PLGA纳米颗粒（CLAN）平台，创新性地实现了针对DCs的双基因联合调控。CD40作为DCs激活T细胞的关键共刺激分子，其信号阻断可直接抑制DCs的免疫激活能力；而LKB1作为代谢主控激酶，通过调控DCs的能量代谢状态影响其免疫功能极化。这种"免疫信号+代谢调控"的双靶向策略，能够协同诱导DCs向耐受表型分化。基于这一理念，团队利用CLAN同时递送针对CD40和LKB1的siRNA。在体外实验中，CLAN-siCD40+siLKB1在DCs中实现了高效的双基因沉默，同时具备更佳的生物相容性。体内实验表明，单次静脉注射后，CLAN可高效富集于脾脏CD11c⁺ DCs中，siRNA摄取率超过60%，多次给药可进一步提升靶向效率。经过处理的DC表现出显著的免疫重编程效应：抑制致炎性Th1/Th17分化并促进调节性T细胞（Treg）生成。

在验证CLAN系统治疗潜力的研究中，除了完成预防性给药证实CLAN_{siCD40+siLKB1}能显著推迟EAE发病并改善疾病严重程度的研究，研究团队进一步评估了CLAN系统对已发病动物的治疗潜力。研究结果显示，CLAN_{siCD40+siLKB1}治疗能显著改善发病动物的临床症状，有效控制疾病进展。组织病理学分析表明，治疗组小鼠脊髓中的炎症细胞浸润显著减少，髓鞘结构得到有效保护。这一发现证实了即使在自身免疫反应已被激活的疾病早期阶段，通过树突细胞重编程仍能实现有效的治疗干预，为将该策略推向临床实践提供了重要依据。这种针对DC功能多基因沉默的精准调控，为多发性硬化症的治疗提供了新的思路和方法。

该研究揭示了一种基于DC重编程的广谱免疫调控策略。CLAN-siCD40+siLKB1通过建立系统性免疫抑制微环境，限制了致病性T细胞的活化，从机制上实现了“以局部调控换取整体平衡”的治疗理念。未来，研究团队计划进一步优化该纳米平台的靶向性与安全性，并拓展其在类风湿关节炎、红斑狼疮等T细胞介导疾病中的应用潜力，为精准免疫干预开辟新的技术路径。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123784

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