慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种影响全球约2%至4%人口的慢性炎症性疾病，其主要特征为鼻黏膜和副鼻窦的持续性炎症反应，患者常表现为鼻塞、流涕、头痛以及嗅觉丧失等症状，严重影响生活质量。尽管现有治疗手段包括局部或全身性皮质类固醇以及手术干预，仍有相当一部分患者处于疾病未控制状态，症状反复发作且疗效有限。近年来，研究逐渐揭示CRSwNP存在不同的炎症内型，其中嗜酸性CRSwNP（ECRSwNP）以组织内嗜酸性粒细胞浸润和白细胞介素（IL）-4、IL-5等2型细胞因子升高为特征，而非嗜酸性CRSwNP（nonECRSwNP）则可能涉及中性粒细胞等其他炎症途径。

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）作为一种上皮源性的细胞因子，在环境刺激和炎症因子作用下被激活，进而通过作用于树突状细胞、2型固有淋巴样细胞和辅助性T细胞（Th2）等免疫细胞，上调IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等2型细胞因子的产生，从而启动并放大2型免疫反应。在哮喘领域，靶向TSLP的单克隆抗体tezepelumab已显示出对高、低Th2表型患者均有效的临床结果，提示TSLP阻断可能具有超越单一细胞因子抑制的广泛生理调节作用。然而，TSLP阻断在CRSwNP治疗中的临床证据尚不充分，CM326作为一种人源化抗TSLP单克隆抗体，其互补决定区具有独特分子序列，前期研究显示其在健康成人中安全性良好、药代动力学呈线性且免疫原性较低，为此开展了DUBHE试验以评估CM326在未控制CRSwNP患者中的安全性与疗效。

DUBHE试验是一项为期16周的1b/2a期随机、双盲、安慰剂对照研究，随后进行了36周的开放标签扩展期和12周的随访期，旨在全面评估CM326在未控制CRSwNP患者中的安全性、有效性和药效学特征。研究共纳入84例符合条件的患者，所有患者均伴有双侧鼻息肉且在接受鼻用皮质类固醇治疗后症状仍未控制，其中56%有鼻息肉手术史，61.9%有全身性皮质类固醇使用史，33.3%合并哮喘。患者按基线组织嗜酸性粒细胞计数和鼻息肉评分（NPS）进行分层，其中嗜酸性CRSwNP定义为组织嗜酸性粒细胞计数≥55个/高倍视野（HPF）。患者被随机分配至每2周（Q2W）或每4周（Q4W）接受CM326 220 mg或安慰剂治疗，具体分组为Q2W组中CM326 40例（包括19例ECRSwNP和21例nonECRSwNP）与安慰剂20例（10例ECRSwNP和10例nonECRSwNP），Q4W组中CM326 20例（10例ECRSwNP和10例nonECRSwNP）与安慰剂4例（2例ECRSwNP和2例nonECRSwNP）。

所有患者在试验期间均每日使用莫米松糠酸酯鼻喷剂作为背景治疗，并允许根据需要接受生理盐水鼻腔灌洗、全身抗生素或短期全身性皮质类固醇。研究的主要终点包括CM326的安全性以及在ECRSwNP患者中第16周时NPS较基线的变化，次要终点涵盖nonECRSwNP患者中NPS变化、药效学标志物和免疫原性，探索性终点则涉及多项主观与客观症状评分及影像学指标。统计分析采用全分析集和安全性集，连续变量使用t检验，生物标志物数据采用Wilcoxon秩和检验，未进行多重比较校正，样本量依据Ⅰ期临床试验推荐范围设定，共84例患者以满足安全性评估需求。

图1 DUBHE随机临床试验中的患者流程

在安全性方面，CM326在Q2W和Q4W剂量组均表现出良好的安全性和耐受性，整个64周研究期间所有治疗中出现的不良事件均为轻度或中度，未报告与药物相关的死亡事件。双盲期间，各治疗组不良事件总体发生率相近，最常见不良事件为COVID-19和上呼吸道感染，其中Q2W组5例、Q4W组1例报告了与治疗相关的不良事件，均属轻度并得以缓解。严重不良事件见于Q2W组1例（单侧肾结石和膝关节韧带损伤）及Q4W组2例（社区获得性肺炎和输尿管结石），均发生于开放标签期且被判定与治疗无关。Q2W组2例患者因不良事件中止治疗，1例为双盲期内治疗相关过敏性皮炎，1例为开放标签期内与治疗无关的原发性胆汁性胆管炎。研究期间未检测到抗药抗体阳性，表明CM326免疫原性较低。

疗效结果显示，在主要终点方面，Q2W组ECRSwNP患者接受CM326治疗后第16周NPS较安慰剂组显著改善，平均差值为-1.2（95%置信区间-2.3至-0.1，P=0.04），且该改善自首次评估（第4周）起即显现并持续至开放标签期和随访期；而Q4W组ECRSwNP患者中CM326与安慰剂的NPS变化平均差值为-1.1（95%置信区间-3.1至0.9，P=0.24），无统计学意义。在nonECRSwNP患者中，无论Q2W或Q4W组，均未观察到NPS的显著改善。探索性疗效分析表明，持续使用CM326的ECRSwNP患者其NPS改善得以维持，从安慰剂切换至CM326的患者亦迅速呈现类似改善，且疗效在治疗中止后12周内仍持续；相比之下，nonECRSwNP患者即使延长CM326治疗亦无NPS降低。

此外，ECRSwNP患者在接受CM326 Q2W治疗后，多项次要终点指标均显示积极变化，包括22项鼻鼻结局测试（SNOT-22）评分降低（平均差值-1.25，P=0.02）、Lund-Mackay CT评分改善（平均差值-5.1，P=0.01）、总症状评分（TSS）下降（平均差值-1.14，P=0.06）以及宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT）评分升高（平均差值4.7，P=0.07），这些改善在开放标签期和随访期均得以保持，而nonECRSwNP患者未见任何终点显著改善。

药效学标志物分析显示，CM326 Q2W治疗在双盲期内显著降低外周血嗜酸性粒细胞计数（平均差值-0.13×10^7细胞/L，P=0.004），该效应持续至开放标签和随访阶段；第16周时，组织嗜酸性粒细胞计数亦较安慰剂组明显减少（平均差值-81.10细胞/HPF，P=0.047）。同时，CM326 Q2W组血浆IL-5和IL-13浓度较安慰剂组下降（平均差值分别为-527.76 fg/mL，P=0.011和-23.79 fg/mL，P=0.044），血浆游离TSLP水平在16周内显著降低（平均差值-336.94 fg/mL，P<0.0001），且该降低在52周治疗期内持续，治疗中止后反弹。然而，血清总IgE、胸腺和活化调节趋化因子（TARC）及骨膜蛋白浓度在整个研究期间未见组间明显差异。

图2 ECRSwNP或nonECRSwNP患者中NPS随时间从基线的变化

事后分析进一步探讨了基线血浆TSLP水平作为疗效预测标志物的潜力，受试者工作特征曲线下面积为0.77，最佳截断值为330 fg/mL（特异性0.71，敏感性0.89）。在Q2W组中，基线TSLP＞330 fg/mL的患者第16周NPS较安慰剂组显著改善（平均差值-1.75，P=0.01），且其他疗效终点和药效学标志物亦呈现更大程度改善；而TSLP≤330 fg/mL的患者则无显著变化。综上所述，CM326在未控制ECRSwNP患者中表现出良好的安全性和疗效，其Q2W给药可显著改善鼻息肉评分、生活质量和炎症标志物，且疗效持久；基线血浆TSLP水平可能作为识别治疗应答者的生物标志物。本研究局限性包括样本量较小、未进行多重比较校正、人群以汉族为主以及背景治疗可能的影响，未来需更大规模研究验证这些发现并探索延长给药间隔的可行性。

原始出处：

Xian, M. et al. An anti-TSLP monoclonal antibody for uncontrolled CRSwNP: the DUBHE randomized clinical trial. Nat. Commun. 16, 8607 (2025).

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