引言

小儿心血管手术中的大量出血是显著增加发病率和死亡率的严重并发症。新生儿和婴儿因其凝血系统尚未成熟，出现凝血障碍的风险更大。体外循环（CPB）更进一步加剧凝血障碍，其会立即导致凝血因子减少约50%，随之而来的是血小板计数下降和出血时间延长。尽管新鲜冰冻血浆（FFP）可以显著恢复凝血因子，但是这通常需要大量输注。然而，先天性心脏病（CHD）患者因潜在的心室功能障碍、肺动脉高压以及体循环和肺循环血流失衡等，对血管内容量增加的耐受性有限。四因子凝血酶原复合物浓缩物（4F-PCC）可提供维生素K依赖性凝血因子（II、VII、IX和X），其浓度约为正常血浆中浓度的25倍。它们为CPB后的促凝血提供了可靠选择，最大限度地降低容量过负荷风险以及与血液制品输注相关的感染性和非感染性并发症。然而，当前关于凝血酶原复合物浓缩物（PCC）安全性的研究报告了不同的结果，受到PCC类型和给药方案的影响，其安全性尚未明确。尽管PCC可能会增强血栓形成，但缺乏足够证据明确其剂量依赖性高凝状态与血栓并发症风险之间的关系。因此，本研究旨在评估高剂量与低剂量4F-PCC方案与儿科心血管手术中血栓并发症和死亡率之间的关联。

方法

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2018年1月至2024年4月期间接受心血管手术且术中使用4F-PCC、年龄未满18岁的所有患者。若患者的4F-PCC总给药剂量无法确定（通常因回顾性医疗记录不完整）则予以排除。本机构使用的4F-PCC制剂为20mL规格，每支含因子Ⅱ 280-760 IU、因子Ⅶ 180-480 IU、因子Ⅸ 500 IU、因子Ⅹ 360-600 IU、蛋白C 260-620 IU以及蛋白S 240-640 IU。

从医疗记录中回顾性收集患者的社会人口学、术前和术后数据，从麻醉记录和手术记录中提取术中变量。体外循环预充液成分包括1单位浓缩红细胞、1单位新鲜冰冻血浆，预充容量为150-200mL。术中补充药物包括氨甲环酸、肝素、碳酸氢盐、钙剂、硫酸镁和呋塞米，甲泼尼龙则根据具体病例情况使用。

研究的主要结局是血栓并发症的发生情况，其定义基于上报的不良反应以及以往的研究结果。选择4F-PCC给药后15天作为观察截止点，以将血栓并发症与药物使用相关联。这一时间段与浓缩物中循环时间最长的因子Ⅱ的药代动力学特征相符，因子Ⅱ的半衰期约为60小时。经过6个半衰期后，因子Ⅱ的作用被认为可忽略不计，超过此时间段发生的任何血栓并发症都难以可靠地归因于4F-PCC。在给予4F-PCC后以及患者入住重症监护室（ICU）时，均检测凝血参数以评估凝血状态。向ICU团队告知术中4F-PCC的使用情况，且根据本机构规定，每天至少对患者进行两次体格检查。在次要结局中，再干预定义为需要额外手术来处理手术并发症。

4F-PCC的单位剂量计算基于其因子Ⅸ含量。儿科心血管麻醉医师根据剂量-反应原则，决定给予低剂量还是高剂量4F-PCC。所选剂量参考既定安全范围、临床经验以及以往观察到的剂量-反应模式。尽管不同病例中其他凝血制品的使用情况相似，但4F-PCC的具体剂量会根据患者的止血情况和术中需求进行调整——因为针对该人群，专家建议差异显著，且缺乏超越专家建议的标准化、循证给药方案。

目前，尚未确立高剂量和低剂量方案的通用定义，且仅有少数研究对此进行了探讨。为与以往针对其他疾病的研究保持一致性，本研究采用35 U/kg作为临界值，以区分高剂量组和低剂量组。本研究已获得机构审查委员会（IRB）批准，由于研究具有回顾性性质且数据收集来源特殊，已向IRB申请并获得知情同意豁免。

结果

初筛了1296名儿童患者，其中154名使用了4F-PCC，50名因医疗记录中给药剂量信息不完整而被排除。最终研究纳入104名患者，其中低剂量组47名（45.19%），高剂量组57名（54.81%）。研究人群中男性占比极高（n=72，69.23%），且两组性别分布相似（低剂量组男性：68.09%，高剂量组男性：70.18%；p=0.818）。患者中位年龄为1个月（四分位距：0-7.5个月），低剂量组（中位年龄：2个月，四分位距：0-22个月）比高剂量组（中位年龄：1个月，四分位距：0-5个月）年龄略高，但差异无统计学意义（p=0.176）。两组患者的中位体重（3.7kg，四分位距：3.2-6.2kg）和中位身高（52.5cm，四分位距：49-65cm）也具有可比性（表1）。

46.15%（n=48）参与者无合并症。最常见的合并症为遗传性疾病（18.27%），其次是内分泌和胃肠道疾病（6.73%）、神经系统疾病（2.88%）和呼吸系统疾病（1.92%），且这些合并症在两组中的分布较为均匀。低剂量组最常见的诊断为左心发育不良综合征（23.4%）、大动脉转位（19.15%）和主动脉缩窄（14.89%）；而高剂量组则以室间隔缺损（29.82%）、主动脉弓离断（22.81%）和主动脉缩窄（17.54%）为主。两组患者的诊断差异无统计学意义（表1）。

两组患者的术前实验室检查具有可比性。全组患者的血肌酐中位数为0.36mg/dL（四分位距：0.3-0.45mg/dL），国际标准化比值（INR）中位数为1.23（四分位距：1.14-1.36），血红蛋白均数为13.6g/dL（标准差：2.65g/dL），血小板计数均数为249.62×10³/μL（标准差：128.5×10³/μL）。手术操作在两组间分布均匀，最常见的手术为Norwood手术（14.42%）、完全性肺静脉异位引流修补术（13.46%）和室间隔缺损修补术（13.46%）（表2）。

术中变量方面，高剂量组的体外循环时间显著短于低剂量组（均数：159.75分钟，标准差：79.31分钟 vs. 均数：208.76分钟，标准差：102.61分钟；p=0.007）。高剂量组的术中最低体温也略低于低剂量组（中位数：35.5℃，四分位距：34-36℃ vs. 中位数：35.9℃，四分位距：35.45-36.1℃；p=0.018）。低剂量组的术中出血量（均数：60.47mL/kg，标准差：52.73mL/kg）和术后6小时出血量（均数：49.94mL/kg，标准差：56.13mL/kg）均高于高剂量组（分别为均数：37.42mL/kg，标准差：26.23mL/kg；均数：44.27mL/kg，标准差：41.67mL/kg），但差异无统计学意义（分别为p=0.155和p=0.702）（表2）。

大多数患者（72.12%，n=75）接受了单次4F-PCC给药，22.12%（n=23）接受了两次给药，5.77%（n=6）接受了三次或四次给药。高剂量组接受多次给药的比例显著更高，其中35.09%接受了两次给药，5.26%接受了三次给药；而低剂量组分别为6.38%和0%（p=0.001）。全组患者的中位总剂量为39.1IU/kg（四分位距：25-50IU/kg），高剂量组的剂量显著高于低剂量组（中位数：50IU/kg，四分位距：42.13-54.05IU/kg vs中位数：23.43IU/kg，四分位距：20.3-29.4IU/kg；p=0.001）。各组间给药间隔时间无显著差异（表3）。

血栓相关事件发生率较低，93.27%（n=97）的患者未出现与4F-PCC相关的血栓并发症。总体血栓并发症发生率为6.73%（n=7），两组间无差异（低剂量组：8.51%，高剂量组：5.26%；p=0.698）（表3）。低剂量组中发生血栓并发症的4名患者，总给药剂量分别为18.5、20.3、23.4和33.3U/kg；高剂量组中发生血栓并发症的3名患者，总给药剂量分别为39.4、50和69U/kg。

高剂量组的再干预数量显著高于低剂量组（57.89%，n=33 vs. 34.04%，n=16；p=0.015）。全组患者总死亡率为37.5%（n=39），其中包括3例术中死亡，两组间死亡率无显著差异（表3）。

结论

心血管手术大量出血时高剂量4F-PCC与血栓并发症的增加无关。本研究中血栓并发症发生率低于儿童心血管手术中11%的全因血栓并发症发生率。这些结果表明，4F-PCC是治疗儿童心血管手术严重出血的可行选择。

爱儿小醉 点评

小儿心血管手术中的大量出血是显著增加患儿死亡率的严重并发症。该研究中的高死亡率以及高干预率也印证了这一点。文章发现在接受心血管手术的儿童患者中，为治疗大量出血而使用高剂量4F-PCC时，血栓并发症没有增加。因而在标准血液制品治疗效果不佳或危重患者需要快速纠正凝血障碍时，高剂量4F-PCC可以用作一种抢救手段。但是，该研究作为回顾性数据可能存在测量偏倚和选择偏倚。且高剂量4F-PCC相比较低剂量，虽然减少了再干预率，但未能降低死亡率。因此还需要一些前瞻性的研究来证明4F-PCC的剂量能否改善预后，以实现剂量优化的同时不增加并发症的风险。

原始文献

Palacio-Guzmán L, Alzate-Ricaurte S, Plata-Ayala N, Pombo-Jiménez A, Cruz-Suarez GA. Thrombotic Complications of Low-Dose Versus High-Dose Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate for Massive Bleeding in Pediatric Cardiovascular Surgery. Paediatr Anaesth. 2025 Aug;35(8):619-626. doi: 10.1111/pan.15118. Epub 2025 May 28. PMID: 40432578.

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