肺动脉高压（PAH）主要表现为肺血管阻力增高，引发右心室负荷加重，最终导致心力衰竭和死亡。现有治疗方案包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂及前列环素类等，但患者仍可能出现病情恶化和运动能力下降。索他西普（Sotatercept）是一种首创的激活素信号抑制剂，针对转化生长因子β超家族配体，能够调节肺血管增殖与抑制信号平衡，潜在改善肺血管重塑。 此前STELLAR和ZENITH等试验显示，索他西普对患病多年、背景治疗稳定的PAH患者可改善运动耐力，降低发病率和死亡率，但其对诊断后较早期患者的疗效尚不明确。

近期，发表在NEJM杂志上一项HYPERION III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估索他西普在诊断肺动脉高压不足1年患者中的疗效和安全性。患者均为世界卫生组织（WHO）功能分级II或III级，接受双联或三联背景治疗，具有中等或高死亡风险。

研究人员共纳入320例诊断时间少于1年的PAH患者，随机分为160例索他西普组和160例安慰剂组。索他西普以皮下注射给药，每21天一次，起始剂量为0.3毫克/公斤，逐步增至0.7毫克/公斤。患者均接受双联或三联背景治疗。主要终点为临床恶化事件，包括任意原因死亡、非计划性住院（至少24小时）因PAH加重、房间隔造口术、肺移植或运动耐力测试表现恶化（连续两次6分钟步行距离较基线下降，伴随WHO功能分级恶化或右心衰竭症状加重等）。

所有终点事件均由盲法独立委员会审核。 此外，次要终点包括多指标综合改善（6分钟步行距离增加≥30米，NT-proBNP降低≥30%或至<300 pg/ml，WHO功能分级改善或维持II级）、REVEAL Lite 2和简化法国风险评分的低风险比例，以及运动距离、NT-proBNP变化和总体生存率等。

结果显示，试验因既往索他西普研究结果公布后失去临床平衡于2025年1月提前终止。中位随访时间13.2个月。索他西普组临床恶化事件发生率为10.6%，显著低于安慰剂组的36.9%，危险比（HR）为0.24（95%CI：0.14-0.41，P<0.001）。运动耐力恶化发生率为5.0%对28.8%，非计划住院为1.9%对8.8%，死亡率无显著差异（4.4%对3.8%）。无房间隔造口术或肺移植病例。

图：主要疗效终点（意向性治疗人群）

次要终点显示，索他西普组24周多指标改善及低REVEAL Lite 2风险评分患者比例显著高于安慰剂组（分别为29.4%对14.6%，60.1%对47.9%）。其他指标如简化法国风险评分无显著差异。

表：主要和次要疗效终点

在安全性方面，索他西普组不良事件发生率（89.4%）与安慰剂组（90.0%）相近。索他西普相关不良事件包括鼻出血（31.9% vs 6.9%）及毛细血管扩张（26.2% vs 11.2%），多数为轻度。严重不良事件发生率接近，死亡相关事件无明显差异。索他西普导致的血红蛋白水平升高、出血事件（多为非严重鼻出血和牙龈出血）及毛细血管扩张反映其对造血、止血及微血管结构的影响。血小板减少发生率无明显差异。

综上，HYPERION研究首次证实索他西普在诊断不足1年PAH患者中显著降低病情恶化风险，疗效迅速显现且安全性良好。相比以往针对病程较长患者的试验，本研究纳入的患者年龄更大、合并症更多，更符合临床实际。治疗组在12个月时绝对风险降低22%，每5名治疗患者中即可预防1例临床恶化事件，临床意义显著。 研究中主要获益来自于运动耐力恶化减少和非计划住院率降低，这些非致死性恶化事件与预后密切相关，显示索他西普能有效延缓疾病进展。虽然试验提前终止限制了长期疗效和安全性评估，且部分患者未完成24周随访，但多项指标均支持索他西普的积极作用。未来SOTERIA开放标签延续研究将提供更多长期数据。 需要注意的是，索他西普在部分患者中可引起血红蛋白升高及出血风险，临床应用需密切监测。试验尚未明确索他西普是否适合作为一线治疗。

原始出处

McLaughlin VV, Hoeper MM, Badesch DB, et al. Sotatercept for Pulmonary Arterial Hypertension within the First Year after Diagnosis. N Engl J Med. Published online September 30, 2025. doi:10.1056/NEJMoa2508170

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