CD19/CD22 CAR-T

成人高危费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病（Ph- B-ALL）在传统化疗时代预后较差，存在较高的诱导失败率、持续可测量残留病灶（MRD）以及严重不良事件（AE）和死亡率，尤其在老年或体弱患者中化疗的适用性受限。CD19或CD22特异性CAR-T细胞疗法在复发/难治性B-ALL中显示出良好的安全性和显著的疗效，但其在一线治疗中的潜力尚未被研究。因此苏州大学第一附属医院开展2期研究，评估了维奈克拉+阿扎胞苷诱导后串联CD19/CD22 CAR-T治疗初治Ph- B-ALL的疗效和安全性，研究近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究设计&结果

研究设计：该单中心、单臂、2期临床试验（NCT06078306）纳入年龄18-65岁的新诊断高危Ph- B-ALL患者。诱导方案为维奈克拉联合阿扎胞苷（VA），维奈克拉（第1天100 mg，第2天200 mg，第3-21天400 mg/天），阿扎胞苷（75 mg/m²/天，第1-7天）。VA诱导后，患者接受串联自体CD19/CD22 CAR-T细胞治疗（目标剂量2.0 × 10^7 CAR阳性活T细胞/kg）。给予至少8次三联鞘内治疗（甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松）作为中枢神经系统预防。主要终点为CAR-T细胞治疗后的MRD阴性率，次要终点包括不良事件（AE）和生存情况。不考虑MRD状态，所有有合适供者的适合移植患者均建议桥接移植。

患者情况：2022年9月至2024年7月，共12例患者接受VA诱导治疗后串联自体CD19/CD22 CAR T细胞治疗作为一线诱导治疗。患者中50%为青少年和年轻成人（15-39岁），其余50%为老年成人（40-65岁）。100%的患者检测到高危细胞遗传学或分子因素。

疗效：VA诱导后，8例（66.7%）患者达到完全缓解（CR），5例（41.7%）患者达到MRD阴性。CAR-T细胞治疗后CR率为91.7%，MRD阴性率为83.3%。亚组分析显示，基于传统预后因素（性别、年龄、诊断时的白细胞计数）、基因改变、CAR-T细胞治疗前的骨髓原始细胞百分比或 CD19 状态，治疗反应无显著差异。

CAR-T细胞扩增：CAR-T细胞扩增达到中位峰值水平68750 copies/μg gDNA，中位时间为11天（范围6-18天）。

安全性：VA诱导期间的≥3级血液学AE包括中性粒细胞减少症（66.7%）和血小板减少症（8%），中位恢复时间分别为14天和2天；≥3级非血液学AE为败血症（8%）和肺炎（8%）。CAR-T细胞治疗期间58.3%（7/12）的患者出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS），仅1例患者出现3级CRS，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。诱导期间无治疗相关死亡。

桥接移植情况：8例患者在首次MRD阴性缓解期接受了异基因造血干细胞移植（HSCT），中位时间为CAR-T细胞治疗后2.37个月；共10例患者接受了移植。移植物抗宿主病（GVHD）仅限于1-2级急性GVHD（n=2），以及1例轻度皮肤慢性GVHD。1例患者出现了巨细胞病毒血症并发展为巨细胞病毒肺炎。在接受移植的10例患者中未观察到移植相关死亡。

生存情况：中位随访时间为17个月，1年总生存率、1年无白血病生存率和1年累积复发率分别为81.8%、81.8%和18.2%。3例患者复发：2例在HSCT后复发，1例未接受HSCT的患者在CAR-T细胞治疗后14个月复发。所有复发患者均为CD19阳性。2例患者死亡，均因复发。

总结

VA诱导治疗后串联CD19/CD22 CAR-T细胞治疗的无化疗诱导治疗在新诊断高危Ph- B-ALL患者中显示出良好的安全性和显著的疗效，支持这种靶向/免疫基础诱导策略在这些患者中的应用。

参考文献

M. Li, Q. Cui, X. Li, et al., “ Tandem CD19/CD22 CAR T-Cell Therapy as First-Line Treatment for Adult Patients With High-Risk Philadelphia Chromosome Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia,” American Journal of Hematology (2025): 1–3, https://doi.org/10.1002/ajh.27752.

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