出生后的发育过程中，星形胶质细胞被认为通过精细调控神经环路的兴奋性调节“发育关键期”的持续时间。食欲素(Orexin)是一种由下丘脑神经元分泌的神经肽类物质，通过维持大脑觉醒状态参与昼夜节律调节。在昼夜节律的光照期间外侧下丘脑（LH）Orexin神经元活性增加启动睡眠，在黑暗期间神经元活性降低维持睡眠。

2025年7月10日蒙特利尔大学Ciaran Murphy-Royal团队在Nature Communications杂志发表文章揭示了外侧下丘脑星形胶质细胞介导早期生活应激诱发昼夜活动节律紊乱性别差异性的分子机制。

1 早期生活应激引起的昼夜活动节律紊乱存在性别差异性

小鼠在发育期（出生后第10天到第17天）经历母婴分离的早期应激后，在成年期早期（第45天）小鼠血液皮质酮水平在光周期（ZT2）显著升高，在暗周期（ZT14）血液皮质酮水平并没有发生变化。研究人员利用小鼠跑轮实验检测这种早期应激诱导的激素反应是否与机体运动活性的变化有关，结果发现早期应激后小鼠跑轮活动减少，在光照期间过度活跃（ZT0-12）和黑暗期间活动减少（（ZT12-24）。进一步发现早期应激后雄性小鼠并不表现跑轮活动减少，但在光照期间过度活跃，雌性小鼠表现跑轮活动减少，在光照期间不出现过度活跃，即早期生活应激引起的昼夜活动节律紊乱存在性别差异性。

图1、早期生活应激引起的昼夜活动节律紊乱存在性别差异性

2 激活LH脑区星形胶质细胞增加Orexin神经元活动，引起昼夜活动节律紊乱

电生理实验发现早期生活应激后雄性和雌性小鼠LH脑区Orexin神经元的自发性兴奋性突触后电流均未发生变化，雄性小鼠抑制性突触后电流也未发生变化，但雌性小鼠抑制性突触后电流降低。雄性小鼠LH脑区Orexin神经元放电频率增加，即神经元过度激活；雌性小鼠LH脑区Orexin神经元放电频率降低，即神经元活性降低。

已有研究表明星形胶质细胞维持Orexin神经元的放电活动以驱动睡眠觉醒周期。免疫荧光实验发现早期生活应激后雄、雌性小鼠LH脑区GFAP和connexin-43蛋白（功能性间隙连接通道蛋白）表达均下降，但星形胶质细胞数量并未发生变化。对星形胶质细胞进行三维重构分析发现早期应激均减少雄、雌性小鼠LH脑区星形胶质细胞体积，但仅减少雌性小鼠星形胶质细胞分支复杂程度。化学激活LH脑区星形胶质细胞雌、雄小鼠Orexin神经元放电活动增加，光照期间跑轮行为中过度活跃，黑暗期间活动减少。

图2、激活LH脑区星形胶质细胞引起昼夜活动节律紊乱

3 星形胶质细胞通过不同机制驱动Orexin神经元放电活动的性别差异

星形胶质细胞释放的ATP，转化成ADP和腺苷，通过腺苷A1、A2受体作用于突触前位点。另一方面，星形胶质细胞释放的ATP直接通过嘌呤能P2X和P2Y受体作用于突触后位点。腺苷A1受体拮抗剂可减少正常雄性小鼠Orexin神经元放电活动，但不影响早期应激雄性小鼠Orexin神经元放电活动。腺苷A2受体拮抗剂既不影响正常雄性小鼠又不影响早期应激雄性小鼠Orexin神经元放电活动。CD73抑制剂促进ATP浓度后可显著增加正常雄性小鼠Orexin神经元放电活动。嘌呤能P2X受体拮抗剂可显著减少早期应激雄性小鼠Orexin神经元放电活动，这些结果表明早期应激通过P2X受体信号增强雄性小鼠Orexin神经元放电活动。

星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭(ANLS)为神经元细胞提供能量。离体实验发现L-乳酸并不影响正常雄性小鼠Orexin神经元放电活动，但可增强早期应激雌性小鼠Orexin神经元放电活动，表明早期应激损害雌性小鼠能量底物利用。

图3、星形胶质细胞通过不同机制驱动Orexin神经元放电活动的性别差异

总结：

本文发现早期生活应激引起雄性小鼠光照期间过度活跃，Orexin神经元放电增强；雌性小鼠跑轮活动减少，Orexin神经元放电减弱。外侧下丘脑星形胶质细胞通过P2X受体信号增强雄性小鼠Orexin神经元放电活动，通过损害能量底物利用减弱雌性小鼠Orexin神经元放电活动。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61643-y

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