卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是缺血性卒中后最常见的精神并发症，发生率超过30%，表现为情绪低落、兴趣缺失、认知功能下降及自杀风险上升，显著阻碍患者神经功能康复与生活质量提升。传统研究多聚焦脑缺血本身的神经损伤，却忽视了卒中后伴随的“脑-肠轴”失衡。近年宏基因组学与神经免疫学进展提示，肠道菌群紊乱及其代谢物异常可通过免疫、神经内分泌与代谢通路影响中枢神经，诱发抑郁。P2X7受体介导的NLRP3炎症小体通路是其中的关键信号轴：脑及肠道胶质细胞P2X7R被过量ATP激活后，组装NLRP3炎症小体，驱动IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子释放，损伤海马与前额叶皮质，加重抑郁。然而，目前尚缺乏通过调节肠道微生态与P2X7R/NLRP3通路干预PSD的系统性研究。

逍遥散（Xiaoyaosan，XYS）源自宋代《太平惠民和剂局方》，由柴胡、白芍、当归、白术、茯苓、甘草、薄荷、生姜八味药材按5:5:5:5:5:4:1:5配伍而成，临床广泛用于疏肝解郁、调和肝脾，对轻中度抑郁疗效确切，但其对PSD的菌群-肠-脑轴作用机制尚未阐明。

广州暨南大学陈月悦、郝文志及北京中医药大学陈佳旭团队最新发表于国际植物医学顶刊《Phytomedicine》的研究，首次从“脑-肠轴”角度揭示：千年古方逍遥散通过重塑肠道微生态、调控P2X7R/NLRP3炎症小体，显著改善PSD模型小鼠的抑郁样行为，为中医“肝郁脾虚”理论提供了现代生物学注脚。本文带您全景式拆解这篇高水平论文，为临床医生提供可落地的循证启示。

图1 论文首图

逍遥散的UHPLC质量控制  

为保证实验结果的可溯源与临床转化的可重复性，本研究采用超高效液相色谱（UHPLC）建立XYS指纹图谱。从代表性批次中共检出12个主要色谱峰，经对照品指认分别为没食子酸、芍药内酯苷、芍药苷、甘草苷、五没食子酰葡萄糖、异甘草苷芹菜糖苷、芒柄花素、甘草素、苯甲酰芍药苷、甘草酸、藁本内酯与丁基苯酞，覆盖了方中疏肝（柴胡、薄荷）、养血柔肝（白芍、当归）、健脾利湿（白术、茯苓、生姜）、调和诸药（甘草）的药效物质基础；指纹相似度>0.98，峰面积RSD<2%，为后续动物实验提供了稳定、均一、可控的受试药物。

图2 逍遥散的UHPLC质量控制

逍遥散有效改善PSD小鼠的抑郁样行为

研究采用8周龄雄性C57BL/6小鼠，以单侧内侧前额叶皮质微量注射内皮素-1复制局灶性脑缺血，并联合3周慢性束缚应激构建PSD模型。与假手术对照相比，PSD小鼠在开场实验中的总运动距离显著缩短，糖水偏好率显著下降，悬尾及强迫游泳实验中的不动时间显著延长，符合抑郁样行为核心症状。给予低剂量XYS（0.329 g/kg）及高剂量XYS（0.658 g/kg）灌胃3周后，上述行为学指标均显著逆转，高剂量组效果尤为突出，且与经典SSRI氟西汀（20 mg/kg）阳性对照相当，提示XYS可剂量依赖性地改善PSD抑郁样行为。

图3 逍遥散有效改善PSD小鼠的抑郁样行为

逍遥散抑制PSD小鼠的结肠炎症反应

透射电镜与HE染色显示，PSD小鼠结肠上皮微绒毛稀疏、排列紊乱，杯状细胞减少，黏膜及黏膜下层大量炎性细胞浸润；血清及结肠组织中IL-1β、IL-6、TNF-α、LPS水平显著升高，抗炎因子IL-10下降，P2X7R、NLRP3蛋白表达上调。XYS干预后，结肠超微结构基本恢复，炎性浸润显著减轻；高剂量组血清及结肠IL-1β、IL-6、LPS、TNF-α分别下降30–60%，IL-10升高2倍以上；结肠P2X7R与NLRP3蛋白表达显著下调，表明XYS可有效修复肠屏障并抑制肠道P2X7R/NLRP3介导的炎症风暴。

图4 逍遥散抑制PSD小鼠的结肠炎症反应

逍遥散抑制PSD小鼠的脑部炎症反应

与结肠一致，PSD小鼠海马及内侧前额叶皮质的IL-1β、IL-6、TNF-α、LPS水平显著升高，IL-10下降，P2X7R、NLRP3蛋白高表达。XYS处理后，海马及皮质促炎因子显著回落，IL-10回升，高剂量组P2X7R与NLRP3蛋白水平分别降低约40%和50%，提示XYS能够跨屏障抑制中枢炎症，保护卒中后易损脑区。

图5 逍遥散抑制PSD小鼠的脑部炎症反应

逍遥散调节PSD小鼠的肠道微生物多样性和组成

16S rRNA测序显示，PSD小鼠肠道菌群α多样性（Chao1、Observed_OTUs、Shannon、Simpson）显著下降，β多样性PCoA、NMDS与对照明显分离；门水平厚壁菌门/拟杆菌门比值升高，疣微菌门、放线菌门减少；属水平Akkermansia、Allobaculum、Monoglobus等有益菌丰度降低，潜在致病菌Ligilactobacillus、Staphylococcus、Streptococcus升高。XYS干预后，α多样性显著回调，菌群结构向对照靠拢；有益菌Allobaculum、Monoglobus、Faecalibaculum显著富集，致病菌Staphylococcus、Streptococcus明显受抑，提示XYS可重塑PSD小鼠肠道微生态平衡。

图6 逍遥散调节PSD小鼠的肠道微生物多样性和组成

不同组别的肠道微生物变化

LEfSe分析进一步筛选出45个差异标志菌（LDA>4，p<0.05），其中PSD组富集Ligilactobacillus、Staphylococcus等6个类群，而XYS高剂量组富集Allobaculum、Monoglobus等16个类群；相似度分析（SIMPER）量化了各菌属对组间差异的贡献度，明确了XYS“抑邪扶正”的菌群调控特征。

图7 不同组别的肠道微生物变化

逍遥散调节PSD小鼠的肠道代谢产物

非靶向代谢组共检出7689种代谢物，PCA与OPLS-DA显示各组代谢轮廓清晰分离。与对照相比，PSD组136种代谢物上调、160种下调；XYS低剂量组564种上调、247种下调，高剂量组1057种上调、241种下调。KEGG富集分析提示差异代谢物主要涉及嘌呤代谢、FoxO信号、醛固酮调节钠重吸收、细胞色素P450药物代谢等通路；其中苯甲酸酯类防腐剂羟苯甲酯、抗癫痫药丙戊酸、戒酒药双硫仑等关键差异代谢物在XYS组显著回调，提示XYS可通过调控微生物-宿主共代谢网络恢复肠道稳态。

图8 逍遥散调节PSD小鼠的肠道代谢产物

肠道微生物群与生化参数之间的斯皮尔曼相关性分析

相关性热图显示，Ligilactobacillus、Limosilactobacillus与IL-6、IL-1β、LPS呈正相关，与OFT总路程、SPT糖水偏好率呈负相关；Akkermansia、Allobaculum则与IL-10正相关，与不动时间负相关；Monoglobus与SCFAs水平正相关，与TNF-α负相关。结果从统计学层面证实：特定菌群变化与炎症因子水平及抑郁行为指标高度耦合，为菌群-肠-脑轴机制提供了直接证据。

图9 肠道微生物群与生化参数之间的斯皮尔曼相关性分析

逍遥散通过肠道微生物群依赖性方式减轻PSD小鼠的抑郁症状

为了验证菌群介导的因果性，研究设计粪菌移植（FMT）实验：将PSD小鼠粪菌移植给健康受体鼠，后者迅速出现抑郁样行为；而将XYS高剂量组粪菌移植给PSD受体鼠，则显著逆转其抑郁表现——OFT中央区停留时间及进入次数增加，SPT糖水偏好率提高，TST与FST不动时间缩短，提示XYS的疗效至少部分依赖于其对肠道菌群的正向调节。

图10 逍遥散通过肠道微生物群依赖性方式减轻PSD小鼠的抑郁症状

小结

综合上述结果，可勾勒出“菌群-代谢-免疫-行为”级联机制：卒中后应激导致肠道菌群失衡→有益菌减少、致病菌增多→SCFAs等保护性代谢物下降、LPS等有害代谢物上升→肠屏障破坏、P2X7R/NLRP3炎症小体过度激活→外周及中枢炎症因子风暴→海马与前额叶功能受损→抑郁样行为。XYS通过多组分、多靶点协同作用重塑菌群结构，恢复有益代谢物，抑制P2X7R/NLRP3通路，修复肠-脑屏障，最终改善抑郁。该研究不仅为阐释经典名方XYS的现代科学内涵提供了整合微生态学、神经免疫学与行为学的系统证据，也为PSD的“调菌-抗炎-抗郁”新策略奠定了理论与实验基础，提示临床可进一步开展基于XYS联合益生菌或FMT的精准干预研究，以提升卒中后抑郁的防治水平。

参考文献：

Chen YY, Lu YT, Wang YD, Ding NN, Huang ZX, Hu JB, Tong JX, Zhang YR, Deng LJ, Luo X, Hao WZ, Chen JX. Xiaoyaosan improves depression-like behaviours in mice with post-stroke depression by modulating gut microbiota and microbial metabolism and regulating P2X7R/NLRP3 inflammasome. Phytomedicine. 2025 Sep;145:157078. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157078. Epub 2025 Jul 13. PMID: 40684490.

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