肺动脉高压（PAH）是由于毛细血管前小动脉被细胞增生性病变所阻塞所致。减少的抗增殖性骨形态发生蛋白（BMP）受体-2（BMPR2）信号传导及增强的促增殖性Ⅱ型激活素受体信号传导是PAH发病的重要机制。Sotatercept 是一种针对激活素及生长分化因子（GDF）的配体拮抗剂，可改善抗增殖/促增殖失衡，已获临床批准。研究表明，在其他获批的PAH背景治疗基础上联合使用Sotatercept，可产生较高的临床应答率。我们报告一例患者，其对 Sotatercept 治疗无临床或血流动力学效应。

病例报告

该患者于1998年9月，41岁时因症状性特发性PAH就诊，病程7个月，无毛细血管扩张或动静脉畸形。他于1983年离开越南。其妹妹于2004年在越南确诊PAH，并于2007年6月去世，享年59岁。此外，他的6名兄弟姐妹仍健在，年龄在65至80岁之间。其双亲分别于55岁和56 岁去世，生前无心肺疾病。家族中无其他成员接受过基因检测，但其妹妹患病的情况强烈提示其PAH可能由孟德尔遗传因素所致。

患者于1998年开始接受静脉注射依前列醇（IV epoprostenol）治疗，并于2009年开始磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂治疗。2018年，他从依前列醇转换为司来帕格治疗。2020年，基因检测发现GDF2基因（编码骨形态发生蛋白-9，BMP9）中存在一项杂合性意义未明变异（VUS），即 c.1276 T>C，p.(Cys 426 Arg)。

图 1 纵坐标分别表示平均肺动脉压（方块）、6 分钟步行距离（三角）、N 端脑钠肽前体（倒三角）、肺血管阻力（圆圈）、心输出量（透明三角）和世界卫生组织心功能分级（透明方块），横坐标为日期。顶部方框内显示患者所接受的药物。NT-proBNP = N 端脑钠肽前体；PAPm = 平均肺动脉压；PVR = 肺血管阻力；WHO FC = 世界卫生组织心功能分级。

该变异被归类为意义未明变异（VUS），因为符合美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）标准的仅为PM2-supporting和PP3。值得注意的是，该变异极有可能破坏426位点半胱氨酸与356位点半胱氨酸之间的二硫键。罕见外显子变异综合学习器（Rare Exome Variant Ensemble Learner, REVEL）评分为 0.951，强烈提示该变异在功能上具有破坏性。Sorting Intolerant From Tolerant（SIFT）预测该变异为有害（deleterious），多态性表型预测（PolyPhen）结果为“可能有害”（probably damaging）。在gnomAD v.4.1.0和ClinVar 数据库（截至2024年8月14日）中均未检索到该变异。因此，尽管该变异仍被归类为VUS，但现有数据支持其未来可能被重新归类为 可能致病（likely pathogenic）。 Sotatercept治疗始于2022年11月，但之后患者的临床指标、症状及血流动力学参数均无改善，血红蛋白及血小板水平也未出现变化，且未进行 Sotatercept剂量调整，这与既往研究报道不同。整个治疗过程中，患者未出现新的皮肤或鼻咽部毛细血管扩张。最终，Sotatercept治疗于2024年2月停止。 原始出处： Langleben D, Lesenko L, Fox BD, Eintracht S, Foulkes WD, Rosenblatt DS. Ineffectiveness of Sotatercept Therapy in a Patient With Heritable Pulmonary Arterial Hypertension Associated With a Previously Unreported Missense Variant in GDF2, the Gene for Bone Morphogenic Protein-9. Chest. 2025 Feb;167(2):e37-e39. doi: 10.1016/j.chest.2024.09.002. PMID: 39939060.

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