唐氏综合征是一种常见的遗传性疾病，由于21号染色体三体导致的遗传异常，携带额外的淀粉样前体蛋白（APP）基因，使得唐氏综合征患者中阿尔茨海默病（AD）相关病理的发生率极高。超过90%的唐氏综合征成年人在40岁时会出现AD相关的淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）和tau蛋白病理改变。尽管病理进展的时间、空间分布及程度与散发性或家族性AD有差异，但整体趋势较为一致。因此，寻找血浆生物标志物以预测AD病理进展和认知功能变化，对于唐氏综合征患者的临床管理和研究具有重要意义。血浆中tau蛋白磷酸化位点217（p-tau217）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（NfL）以及总tau蛋白（t-tau）等已显示出在AD诊断中的潜力，但在唐氏综合征患者中的纵向预测价值尚不清楚。

本研究旨在系统评估多种血浆生物标志物，包括p-tau217、GFAP、NfL、t-tau和Aβ42/40比值，预测唐氏综合征患者未来AD相关脑部病理积累及认知功能变化的能力。通过对258名25岁及以上的唐氏综合征成人进行长达近5年的随访，结合认知评估和PET影像数据，探索哪些生物标志物能够最佳预测认知衰退、tau蛋白沉积和淀粉样蛋白积累，以及痴呆的临床进展。

研究人员纳入258名年龄≥25岁的唐氏综合征成人，来自美国和英国7个大学研究中心，参与者于2016年至2019年间招募，并每16个月进行一次随访。所有参与者基线时均采集血浆样本，测定p-tau217、GFAP、NfL、t-tau及Aβ42/40比值。认知功能采用DS-MSE量表评估，PET扫描用于检测脑内Aβ负荷和tau蛋白沉积。 采用线性回归模型分析基线血浆生物标志物与认知变化趋势（DS-MSE斜率）、Aβ-PET及tau-PET变化的相关性，同时使用Cox回归分析生物标志物对痴呆进展风险的预测价值。所有模型均调整了年龄、性别、既往智力水平、APOEε4基因状态和研究中心等混杂因素。部分敏感性分析及交互作用分析用于检验结果的稳健性。

结果显示，共纳入258名参与者，平均年龄为44.9岁，女性53%。基线时195人认知无明显症状，57人认知受损（轻度认知障碍或痴呆），6人认知状态未定。各组间年龄、性别和认知水平有显著差异。

单独模型显示，基线血浆p-tau217、GFAP、NfL及t-tau浓度均显著预测全球认知功能（DS-MSE）随访期内的下降，且p-tau217效应最强（标准化β=-0.40，p<0.0001）。Aβ42/40比值与认知变化无显著关联。

图：基线血浆生物标志物与纵向认知之间的关联

联合模型中，仅p-tau217仍显著独立预测认知功能下降（β=-0.30，p=0.0001）。敏感性分析及与Aβ状态的交互作用分析进一步确认p-tau217的预测价值，尤其在Aβ阳性群体中表现突出。

图：基线血浆生物标志物与纵向tau-PET和Aβ-PET的关联

基线p-tau217同样显著预测tau-PET的后续增加（β=0.42，p=0.0039），在联合模型中仍保持独立相关性。GFAP和t-tau对tau-PET的预测作用较弱，不具独立意义。基线p-tau217和GFAP均单独且联合显著预测Aβ-PET的纵向变化，提示二者可反映脑内淀粉样蛋白积累动态（p-tau217 β=0.29，GFAP β=0.37，均p<0.005）。

表：基线血浆生物标志物与淀粉样蛋白沉积（全局Aβ-PET）之间的关联

Cox回归显示，较高基线p-tau217浓度显著增加痴呆进展风险（HR=3.51，p=0.0004），在联合模型中p-tau217是唯一独立预测因子。 长期随访期间，血浆p-tau217的升高速度与认知下降及tau-PET信号加强呈显著相关，GFAP升高则与Aβ-PET信号变化相关。

总之，本研究证明，血浆p-tau217是预测唐氏综合征患者未来认知衰退、tau蛋白病理负荷增加及痴呆进展的关键独立生物标志物，且可用于疾病监测。GFAP作为淀粉样蛋白积累的辅助标志物，与p-tau217联合使用能更全面反映脑内Aβ病理动态。血浆p-tau217和GFAP的检测在唐氏综合征AD的临床诊断、病情评估及临床试验中具有重要潜力。

尽管样本量较大且涵盖多中心，部分参与者缺乏完整的纵向PET扫描数据，可能限制了部分PET相关分析的统计效力。血浆标志物多采用免疫测定方法，尚需高灵敏度质谱技术验证和优化。认知评估在唐氏综合征患者中存在基线智力差异和评估难点，影响结果解释。未来需更大样本量及更长随访观察验证本研究结论，并探索更多潜在生物标志物。

原始出处

Janelidze S, Collij LE, Mattsson-Carlgren N, et al. Prediction of amyloid and tau brain deposition and cognitive decline in people with Down syndrome using plasma biomarkers: a longitudinal cohort study. Lancet Neurol. 2025;24(7):591-600. doi:10.1016/S1474-4422(25)00158-9

Tags： 血浆p-tau217成关键指标！Lancet Neurol：预测唐氏综合征患者 AD 相关认知衰退与痴呆进展