大脑的世界复杂而精妙，其中竟隐藏着一块特别的“锂电池”。它不像手机电池那样会发烫或鼓包，而是默默为我们的记忆和思维供能，守护着清晰的头脑，抵御岁月与疾病的侵袭。然而，随着全球人口老龄化加剧，认知障碍的患病率正以惊人的速度上升——预计到2050年，全球将有1.528亿人深受痴呆困扰，而阿尔茨海默病（AD）是其中最棘手的敌人。

最新发表于Nature的一项研究^[1]揭示，这块大脑里的“锂电池”在AD早期就开始“漏电”：轻度认知障碍（MCI）患者的大脑中，内源性锂含量显著下降，而进入AD阶段后，β淀粉样蛋白（Aβ）会“截胡”锂，使得本就稀少的锂更加紧缺。这种锂的流失进一步助长了Aβ和磷酸化tau蛋白的堆积，陷入一个恶性循环。

 

AD早期，“锂电池”开始“掉电”

Aβ斑块“截胡”锂

这意味着，大脑的“锂电池”早在疾病早期就开始掉电。

那么，锂究竟为何流失？

进一步的实验揭示了原因。研究人员利用激光烧蚀质谱在脑切片上进行精细定位，发现无论是MCI还是AD患者，大脑中的Aβ斑块都像磁铁一样，把锂“吸附”进去，并且这种“吸附”随疾病进展愈发明显。结果是，斑块外的脑组织中可利用锂显著下降，而这种锂的减少与患者的记忆和整体认知能力紧密相关。

这也说明，锂的“消失”并非先天不足，而是被Aβ斑块逐渐“截胡”的结果。

当这种“掉电”情况出现在带有AD型病理的3xTg和J20小鼠中时，结果令人警醒：海马区的Aβ沉积明显加速，tau蛋白磷酸化水平显著上升，这些病理变化在缺锂后的五周就已经出现，并随着时间进一步恶化。

分子和组织学的变化最终表现为明显的记忆损伤。在Morris水迷宫、Y迷宫以及新奇物体识别实验中，缺锂小鼠的学习能力和长期记忆均受到显著影响。

 

锂缺乏，

大脑“城市交通”大乱套

更形象地理解，大脑就像一座精密的城市，神经元是道路，胶质细胞是守护者，而锂则像隐形的调度中心，默默维持城市秩序。

当锂充足时，这座城市井然有序：突触信号畅通，髓鞘稳固。然而，一旦锂缺乏，城市的交通和基础设施就会受到严重影响。神经元突触信号减弱，树突棘数量下降，少突胶质细胞修建的髓鞘变薄，而微胶质不仅进入反应性促炎状态，还过度释放炎症因子，同时清理Aβ的能力下降。

从机制上来看，锂缺乏首先扰乱了Wnt–β-catenin信号通路，这是神经元、少突胶质细胞和微胶质维持正常功能的重要调控网络。

而这一切变化的幕后“黑手”，正是一个关键的分子开关——GSK3β。当锂不足时，GSK3β的数量增加，自我激活水平升高，导致β-catenin信号被压制，同时Tau蛋白过度磷酸化。结果是神经元、少突胶质和微胶质功能异常，神经网络运行出现紊乱。与此同时，过度活跃的GSK3β促使微胶质释放大量炎症信号，却无法有效清理Aβ“垃圾”，进一步恶化神经环境，触发与AD类似的病理改变。

 

锂能救脑？

先得绕过Aβ的“埋伏”

既然锂缺乏对大脑的伤害那么大，那补充锂能否逆转AD呢？

不过，这里还有一个难点尚未解决。因为在MCI和AD患者的大脑里，锂容易被Aβ沉积物“抓住”， 从而减少对非病理区域的保护作用。因此，研究者动起了脑筋，想找一种“聪明点”的锂盐——电离能力低，不容易被Aβ吸附。

经过测试16种锂盐，他们发现传统的碳酸锂（LiC）电离能力高，非常容易被Aβ吸附；而乳酸锂电离能力低，不爱停留在斑块里，而是把锂送到健康的脑组织，让更多“可用锂”守护大脑。

在3xTg小鼠中，低剂量（4.3 μEq/L）乳酸锂几乎完全阻止了Aβ斑块和磷酸化Tau的积累，记忆缺损也几乎被“逆转”。并且，它还能修复神经突触和髓鞘结构，抑制胶质细胞过度活跃，全面改善认知功能。

总的来说，这项研究揭示了MCI和AD患者的脑中锂水平显著降低，且这种降低与淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化、神经炎症以及突触和髓鞘的丢失有关，而通过乳酸锂进行替代治疗可以预防和逆转AD小鼠模型中的病理变化和记忆丧失。

 

拐点揭秘：

铜摄入的最佳“功效区间”

在大脑健康的舞台上，锂已经展现了它不容忽视的作用。但锂并不是唯一的主角。另一种常常被我们忽视的微量金属——铜，也影响着大脑的表现。最新发表在Scientific Reports的研究^[2]发现，铜的摄入量和认知水平之间并非“越多越好”，而是呈现出一个有趣的“倒L型”曲线：当摄入量从低水平提升到中等水平时，认知表现显著改善；但一旦超过某个拐点，继续增加也不会带来更多收益。

不过，膳食铜的摄入并不是“多多益善”。 进一步的非线性分析揭示，不同认知指标对铜摄入的响应存在差异。DSST、AFT及综合Z分数呈现显著的“倒L型”趋势：在较低铜摄入区间，认知得分随铜摄入明显上升，而超过一定阈值后得分趋于平稳，不再随铜摄入增加。

进一步的阈值效应分析为这些非线性关系提供了具体量化依据。拐点分析显示，DSST、AFT和Z分数的转折点分别为1.63mg/day、1.42mg/day和1.22mg/day。在拐点之前，铜摄入与认知表现呈显著正相关。也就是说，在低摄入水平下，补充铜可显著提升注意力、执行功能以及整体认知表现。

然而，在拐点以上的高摄入区间，认知得分则不再随铜摄入增加而显著改善。这种“先升后平”的模式反映了铜摄入的边际效应递减特征：在低摄入时增加铜摄入有益，但达到一定水平后额外补充并未进一步提升认知得分。

随后的亚组分析显示，性别、年龄、BMI、以及高血压、糖尿病和心血管疾病等因素均未显著改变铜摄入与认知表现之间的关系。而在既往有卒中病史的参与者中，膳食铜摄入与综合认知Z分数呈显著正相关。具体而言，有卒中史的参与者中，最高四分位（Q4）相较最低四分位（Q1）的铜摄入者，其综合Z分数显著升高。

那么，膳食铜为什么对认知有保护作用呢？研究者指出，它一方面参与抗氧化防御，减少氧化应激对神经元的损伤；另一方面参与神经递质合成，如乙酰胆碱的合成，直接影响学习与记忆；同时铜在能量代谢中起关键作用，为神经元活动提供能量支持。

总的来说，这项研究提示，在老年人群中，较高的膳食铜摄入量与更高的认知功能得分相关，特别是在有中风史的参与者中，且存在最佳铜摄入量阈值。

既然锂和铜在大脑中默默发挥作用，帮助我们保持思维敏捷、记忆清晰。那么，怎样才能更好地利用它们的“助力”呢？其实，大自然早已给出了答案：美味的坚果、种子、全谷物、豆类、蔬菜和水果，都是它们的藏身之地。不过，还是不建议自行服用铜或锂的补充剂，以免摄入过量，适得其反。

仍需指出的是，研究^[1]中使用的乳酸锂在人体中的安全性和有效性仍需进一步评估；研究^[2]属于横断面研究，尚无法直接推断因果关系。

 

参考资料：

[1]Aron L, Ngian ZK, Qiu C, Choi J, Liang M, Drake DM, Hamplova SE, Lacey EK, Roche P, Yuan M, Hazaveh SS, Lee EA, Bennett DA, Yankner BA. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer's disease. Nature. 2025 Aug 6. doi: 10.1038/s41586-025-09335-x. Epub ahead of print. PMID: 40770094.

[2]Jia W, Zhu K, Shi J, Yong F. Association between dietary copper intake and cognitive function in American older adults: NHANES 2011-2014. Sci Rep. 2025 Jul 7;15(1):24334. doi: 10.1038/s41598-025-09280-9. PMID: 40624281; PMCID: PMC12234787.

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