阿尔茨海默病（AD）为最常见的神经退行性疾病，临床表现为认知与记忆持续性下降，严重影响患者及其家庭生活质量。尽管病理标志物如淀粉样蛋白（Aβ）沉积及tau蛋白异常已被广泛研究，AD的发病机制复杂且尚未完全阐明。近年来，神经炎症及“中枢-外周”免疫相互作用在AD发病中扮演重要角色。中枢胶质细胞（微胶质细胞与星形胶质细胞）异常激活及外周免疫细胞的脑内浸润，形成恶性循环，加速神经退行性病变进程。此外，肠道菌群失调与肠屏障功能障碍被认为与神经炎症及认知功能障碍密切相关。

传统中医药因其多成分、多靶点的作用特点，展现出调节复杂疾病系统网络的潜力。黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏和栀子四味药组成，具有抗炎、抗氧化、调节免疫及肠道微生态的多重作用。基础研究提示HLJDD可改善AD模型动物认知功能，但其具体分子机制尚缺乏系统阐释，尤其是其对“中枢-外周”炎症微环境及肠道菌群的调控作用值得深入探索。

黄连解毒汤（HLJDD）作为传统中医清热解毒代表方剂，首次通过系统性研究揭示其在阿尔茨海默病APP/PS1小鼠模型中，调节“中枢-外周”炎症微环境的分子机制。研究结合高效液相色谱（HPLC）指纹图谱、超高效液相色谱-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF/MS）及网络药理学分析，发现HLJDD富含黄酮类、萜类和生物碱等多种活性成分。动物实验结果明确指出，HLJDD能够显著改善AD小鼠认知障碍，抑制脑内神经炎症，调节胶质细胞分型比例，抑制外周免疫细胞脑内浸润，同时修复肠道屏障功能，重塑肠道菌群结构，并通过抑制肠道NLRP3炎症小体的激活，改善“肠-脑”轴炎症状态，整体重塑AD病理状态。

本研究首先通过HPLC和UPLC-Q-TOF/MS技术建立HLJDD成分指纹图谱，鉴定其主要化学成分。随后，采用网络药理学预测HLJDD潜在作用靶点及相关信号通路。APP/PS1转基因小鼠作为AD模型，随机分为模型组、不同剂量HLJDD组及多奈哌齐阳性对照组，连续8周口服给药。通过莫里斯水迷宫测试和筑巢实验评估认知功能变化。脑组织及肠道组织采用组织病理学染色、免疫组织化学和免疫荧光检测胶质细胞亚型、炎症因子表达及免疫细胞浸润。外周血炎症因子通过ELISA检测。粪便样本进行16S rRNA高通量测序分析肠道菌群结构变化。肠道组织蛋白提取后，通过Western blot验证NLRP3、Caspase-1及ASC蛋白表达。分子对接技术用于验证HLJDD核心活性成分与NLRP3及Caspase-1的结合能力。

研究结果

1、HLJDD中共鉴定出137种化学成分，包括51种黄酮类、22种萜类和20种生物碱等，49种成分在APP/PS1小鼠脑组织中检测到，体现良好的血脑屏障穿透性。

图：HLJDD抗APP/PS1小鼠的网络药理学研究

2、网络药理学分析揭示，HLJDD治疗AD涉及多条信号通路，重点包括炎症通路、PI3K-Akt及MAPK信号通路等，靶点富集体现多靶点调控特征。

图：HLJDD对APP/PS1小鼠认知功能的影响

3、 行为学测试显示，中高剂量HLJDD显著改善APP/PS1小鼠空间学习记忆能力，缩短逃避潜伏期，增加目标象限停留时间及平台穿越次数，筑巢行为亦显著提升。

图：HLJDD对APP/PS1小鼠的神经保护作用

4、组织学分析证实，HLJDD减轻小鼠脑皮层及海马神经元损伤，显著抑制Aβ沉积。

5、免疫荧光结果显示HLJDD减少促炎表型M1型微胶质细胞和A1型星形胶质细胞比例，促进抗炎表型M2型微胶质细胞和A2型星形胶质细胞比例；免疫组化显示减少脑内CD4+及CD8+T细胞浸润。 

图：HLJDD对APP/PS1小鼠中枢神经炎症的影响

6、脑组织及血清中，HLJDD降低IL-1β、IL-6、IFN-γ等促炎因子表达，提高抗炎因子IL-4水平，改善中枢及外周炎症状态。

7、肠道组织病理显示肠黏膜结构损伤，紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达下降，HLJDD治疗后肠道屏障功能明显修复。

8、16S rRNA测序显示，HLJDD调节肠道菌群组成，恢复Firmicutes和Lachnospiraceae丰度，降低Rokubacteria异常增多，维持菌群稳态。

图：HLJDD对APP/PS1小鼠外周神经炎症的影响

9、分子对接证实HLJDD多种活性成分与NLRP3及Caspase-1具有良好结合活性。

10、Western blot验证HLJDD显著下调肠道中NLRP3、Caspase-1及ASC蛋白表达，提示其通过抑制NLRP3炎症小体活化发挥抗炎效果。

结论与展望

本研究系统揭示了黄连解毒汤通过调节肠道菌群，抑制肠道NLRP3炎症小体激活，从而改善APP/PS1小鼠“中枢-外周”炎症微环境，显著提升其认知功能的分子机制。HLJDD不仅抑制脑内促炎胶质细胞激活和淀粉样蛋白沉积，还调节外周免疫细胞浸润及炎症因子表达，修复肠道屏障及菌群平衡，体现了其多靶点、多路径的综合调控优势。 该发现为中医药治疗AD提供了科学依据，也为靶向肠-脑轴炎症反应的AD治疗策略提供新思路。未来需进一步深入探索肠道炎症小体的具体激活机制及其与肠道菌群的交互作用，同时验证HLJDD成分及其代谢产物的作用靶点，为其临床应用奠定基础。

原始出处

Zhang Y, Wang J, Li X, et al. Huanglian Jiedu Decoction improves the"central-peripheral"inflammatory microenvironment and enhances the cognitive function of APP/PS1 mice by inhibiting the activation of NLRP3 inflammasome mediated by gut microbiota. Chin Med. 2025;20(1):123. Published 2025 Aug 7. doi:10.1186/s13020-025-01180-4

Tags： Chin Med：中医方剂黄连解毒汤通过抑制肠道菌群介导的NLRP3炎症小体激活，改善APP/PS1小鼠“中枢-外周”炎症微环境并提升认知功能