氯吡硫磷（Chlorpyrifos, CPF）是一种广泛使用的有机磷农药，但其在环境中的残留可能通过食物链进入人体，对健康造成威胁。过去的研究多关注其神经毒性，而近年发现CPF还会导致男性精子生成异常，但具体机制尚不明确。重庆医科大学附属儿童医院/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心Guanghui Wei团队以及Lianju Shen团队在本刊发表了题为“Chlorpyrifos induces spermatogenic dysfunction via ferroptosis in Sertoli cells”的研究论文。本研究聚焦于CPF如何通过破坏血睾屏障（BTB）和诱导铁死亡（ferroptosis），进而影响男性生殖功能。

01 CPF暴露导致精子生成异常

动物实验显示，CPF处理的大鼠睾丸组织出现空泡和裂隙，精子数量和形态显著异常。精子干细胞标志物PLZF和减数分裂标志物Stra8表达下降，证实CPF干扰了精子发生过程（图1）。

图1 CPF暴露后睾丸组织病理变化及精子质量下降（原文中图1）

02 血睾屏障（BTB）完整性被破坏

BTB由支持细胞（Sertoli cells）通过紧密连接等结构形成，是保护精子发育的关键屏障。CPF暴露后，BTB相关蛋白（如ZO-1、β-catenin等）表达显著降低，屏障功能受损（图2）。

图2 BTB相关蛋白表达和定位变化，揭示屏障破坏的分子基础（原文中图2）

03 铁死亡是关键机制

RNA测序发现，CPF的代谢产物TCP会激活铁死亡通路（图3）。铁死亡标志物（如Fe²⁺、MDA升高，GSH降低）在睾丸和支持细胞中均显著变化。使用铁死亡抑制剂Fer-1可逆转TCP对支持细胞连接功能的破坏（图3I）。

图3 TCP通过触发支持细胞铁死亡破坏连接功能（原文中图4）

04 生物钟自噬（clockophagy）的意外作用

CPF通过降解生物钟蛋白ARNTL，抑制HIF-1α表达，进而促进铁死亡（图4）。ARNTL基因敲除实验证实，其缺失会直接损害支持细胞连接功能。

图4 TCP暴露通过增强支持细胞中的生物钟自噬（clockophagy）活性和溶酶体功能来影响细胞稳态（原文中图5）

这项研究首次揭示CPF通过clockophagy-HIF-1α轴诱导铁死亡，进而破坏BTB和精子发生的机制，这些结论不仅解开了CPF损害男性生育力的谜团，也为开发保护生殖健康的策略提供了科学依据。未来需进一步探索低剂量长期暴露的影响，以及如何通过干预clockophagy通路减轻毒性。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422500090X

引用这篇文章：

Fu Y, Huang X, Wang S, Guo Q, Wu Y, Zheng X, Wang J, Wu S, Shen L, Wei G. Chlorpyrifos induces spermatogenic dysfunction via ferroptosis in Sertoli cells. Genes Dis. 2025;12(5):101601. 

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