骨髓增生异常综合征（MDS）是一种克隆性造血疾病，特征为形态异常、无效造血、血细胞减少和向急性髓系白血病（AML）转化的高风险。TP53基因是位于17p13.1的抑癌基因，参与DNA修复、细胞周期调节和凋亡诱导，在防止肿瘤发生中起关键作用。TP53突变在MDS中发生率约为5%-15%，与不良预后和治疗耐药相关。

上海交通大学医学院附属第六人民医院开展研究，分析了 TP53 突变患者的临床和分子特征，确定了影响其结局的因素，并将研究结果与 MDS 预后国际工作组 (IWG-PM) 队列进行比较以研究人群差异。研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》，通讯作者为许峰教授和李晓教授。

研究方法&结果

 研究方法：TP53突变状态根据WHO 2022标准，定义双等位基因TP53突变为≥2个不同的TP53突变或单个TP53突变伴有TP53拷贝数丢失、拷贝中性杂合性缺失（cnLOH）或VAF≥50%。研究纳入1219例MDS患者，其中115例（9.4%）携带TP53突变。研究比较了TP53突变与野生型患者的临床特征、分子特征及预后，并与国际MDS预后工作组（IWG-PM）队列进行跨人群对比。

患者特征：TP53突变患者年龄更大（中位66岁 vs. 61岁），骨髓原始细胞比例更高（4.5% vs. 1.5%），血小板计数更低（50×10⁹/L vs. 56×10⁹/L），且IPSS-R和IPSS-M评分更高。双等位突变患者（70.4%）比单等位患者（29.6%）原始细胞比例更高（6.5% vs. 2.1%），血小板减少更严重（41×10⁹/L vs. 82.5×10⁹/L），且90.1%为IPSS-R高危/极高危组。

TP53突变特征：共观察到197个TP53变异，其中77.2%为错义突变，中位VAF为46.6%。最常见的突变位点为R273H（5.1%）、Y220C（4.1%）、R175H（4.1%）和R248W（3.6%）。

共突变情况：TP53突变患者中62.0%存在其他基因突变，最常见的是TET2（16.0%）、DNMT3A（16.0%）、SF3B1（10.4%）、U2AF1（7.4%）和ASXL1（6.7%）。

染色体异常：85.9%的TP53突变病例存在染色体异常，其中del(5q)（34.8%）、-7（20.0%）、-5（16.1%）、+8（16.1%）和del(7q)（13.5%）最为常见。双等位基因TP53突变与更高的异常核型（AK）、复杂核型（CK）和特定染色体异常相关。

OS及预后因素：TP53突变患者中位总生存期（OS）为12个月，显著短于野生型患者（59个月）。在单变量分析中，更高的骨髓原始细胞比例、年龄≥60岁、双等位基因状态、del(5q)、del(7q)、-7或CK与更差的总生存期（OS）相关。SF3B1突变、更高的血红蛋白和血小板与更好的OS相关。在多变量Cox比例风险模型中，年龄≥60岁和双等位基因状态对生存有显著影响。

AML转化及影响因素：39.2%的TP53突变患者进展为AML，显著高于野生型组。在单变量分析中，双等位基因状态、CK、-7、del(7q)和更高的原始细胞比例是早期疾病进展的预测因子。SF3B1突变和血小板是AML转化的保护因素。在多变量Cox回归分析中，CK和更高的骨髓原始细胞比例在CN-TP53队列中影响疾病进展。

动态监测：纵向测序显示，TP53突变在AML转化时可能出现新发突变或克隆扩增，而在完全缓解（CR）时TP53突变清除（10/12例）与良好治疗反应相关。复杂核型患者在CR时核型恢复正常可能预示更好的疗效。

总结

TP53突变在MDS中与不良预后相关，尤其是双等位基因突变。

TP53突变的VAF、突变类型和共突变模式对预后有影响。

染色体异常与TP53突变的预后相关，尤其是CK、-7和del(7q)。

SF3B1突变与更好的预后相关，可能作为保护因素。

该研究揭示了TP53突变在MDS中的临床意义，TP53突变的早期检测和动态监测对于评估治疗反应和疾病进展至关重要。

参考文献

Huang N, Chang C, Wu L, He Q, Zhang Z, Li X, et al. Characteristics and prognostic implications of TP53 mutations in Chinese patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2025;00:1–11. https://doi.org/10.1111/ bjh.70078

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