超过50%的结直肠癌（CRC）患者表现出放射抗性，这表明需要对该疾病进行进一步研究。

2025年8月11日，浙江省肿瘤医院朱骥、Mao Wei，复旦大学林鑫华，海军军医大学Gao Xin共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Patients-Derived Organoids Sequencing-based FOXP4 Facilitates Radioresistance by Transcriptionally Modifying GPX4 to Regulate ferroptosis in Colorectal Cancer”的研究论文。该研究旨在利用患者来源的类器官（PDOs）鉴定放射抗性基因并阐明其潜在的分子机制。

对放射抗性和放射敏感的PDOs、CRC细胞和异种移植组织进行转录组分析，以筛选放射抗性基因。此外，使用全外显子组测序验证了PDOs与临床组织之间的遗传同源性。进行功能实验，以使用细胞、类器官和动物模型验证候选基因的作用。叉头框P4（FOXP4）被鉴定为在放射敏感组和放射抗性组之间差异表达的基因，并且与放射抗性相关。进一步的实验表明，FOXP4通过抑制铁死亡来促进放射抗性。从机制上讲，FOXP4通过与GPX4启动子区（经叉头结构域结合）结合来调控GPX4转录，从而抑制铁死亡的发生。多柔比星(DOX)通过促进FOXP4泛素化和降解来抑制FOXP4表达，最终增强放射敏感性。值得注意的是，DOX联合放射治疗可减弱FOXP4表达的代偿性增加，并提高放射治疗疗效。综上所述，联合治疗为增强CRC疗效提供了一种新的策略。

结直肠癌 (CRC) 是全球第三大恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。目前，标准治疗包括术前新辅助放化疗，随后进行全直肠系膜切除术和术后辅助化疗，尤其适用于局部晚期直肠癌 (LARC) 患者。虽然这种方法提高了局部控制率和生存率，但完全缓解 (CR) 率仅为 15%。在作者之前的多中心 III 期临床研究 (ClinClare) 中，通过在同步放疗期间联合伊立替康和卡培他滨 (CapIriRT 方案) 成功将直肠癌的 CR 率提高至 30%。然而，许多患者对 CapIriRT 方案并不敏感，这凸显了阐明放射抗性的必要性。

先前的研究表明，铁死亡激活不足是肝细胞癌细胞放射抗性的主要机制之一。作为主要的胃肠道肿瘤类型，CRC 和肝细胞癌在发病机制和治疗预后方面具有相关性。由于 Fe²⁺ 主要在肠道中被重吸收，研究 CRC 放射抗性的铁死亡具有重要意义。铁死亡是一种铁依赖性和脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式。高Fe²⁺ 和活性氧 (ROS) 水平会诱导含多不饱和脂肪酸的磷脂过氧化，导致脂质过氧化物的积累，最终导致细胞膜破裂和细胞死亡。辐射通过产生大量 ROS 来促进铁死亡，导致脂质过氧化物的积累。铁死亡诱导剂，例如 erastin 和 RSL3，已被确定为潜在的癌症治疗药物。值得注意的是，这些化合物通过抑制保护细胞免受氧化损伤的系统发挥作用，从而促进癌细胞的铁死亡。铁死亡激动剂可以抑制肿瘤进展并克服放射治疗耐药性；因此，诱导铁死亡可能是优化新辅助治疗的一种潜在方法。

叉头框P (FOXP) 转录因子家族，包括 FOXP1、FOXP2、FOXP3 和 FOXP4，在各种生物学过程中发挥重要作用，包括发育和免疫调节。FOXP1 与多种癌症的进展有关，包括结直肠癌 (CRC)。FOXP1 过表达促进恶性进展，并通过重编程宫颈癌中的糖酵解代谢来促进免疫抑制。研究表明，FOXP2 高表达预示着前列腺癌细胞的低存活率，并通过动员间充质到上皮的转化因子信号传导来促进前列腺癌细胞的增殖和分化。FOXP3 最为人所知的是其作为 Treg 细胞标志物促进免疫逃逸和抑制抗肿瘤免疫，并且与乳腺癌和结直肠癌的不良预后密切相关。与其家族成员相似，FOXP4由N末端结构域、锌指结构域和C末端高度保守的叉头（FH）结构域组成。FOXP4可能在多种癌症类型中发挥致癌作用，并已被证实是YAP1信号通路的直接靶点，在胃癌中维持癌症干细胞特性并促进转移。近期研究表明，FOXP4调控卵巢癌的肿瘤生长，并与患者预后独立相关。然而，FOXP4在结直肠癌（CRC）中的作用尚不清楚。

基于此研究空白，该研究旨在利用患者来源的类器官（PDOs）、CRC细胞系和异种移植模型，鉴定放射抗性的基因并阐明其潜在的分子机制。通过转录组分析鉴定CRC中的放射抗性基因，并随后进行功能实验验证所鉴定基因在CRC放射抗性中的作用。总体而言，预计该研究将为 CRC 放射抗性的分子机制和潜在的治疗靶点提供新的见解，以改善治疗结果。

图1 FOXP4与结直肠癌的放射抗性显著相关（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507080

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