研究亮点

• 首个Ⅲ期临床试验证实，古塞奇尤单抗‌皮下注射（SC）诱导及维持治疗，在中重度活动性克罗恩病患者中显示出显著临床缓解和内镜反应率提升。
• SC给药方式实现了快速起效（4周见效），以及维持治疗中长期疗效稳固，适合不同既往生物制剂使用史的患者。
• 安全性良好且耐受性佳，免疫原性低，注射部位反应极少，给予患者更多便捷及灵活的给药选择。

近期，发表在Gastroenterology杂志的一项Ⅲ期全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照GRAVITI研究评价了古塞奇尤单抗‌（选择性IL-23p19亚基抑制剂）皮下（SC）诱导及维持治疗对中重度活动性克罗恩病成人患者的疗效和安全性。研究在347名参与者中随机分配古塞奇尤单抗‌ SC各剂量方案及安慰剂，通过治疗贯穿设计直至48周，系统评估临床缓解、内镜反应及患者报告结局。

克罗恩病作为一种复杂的慢性复发性炎症性肠病，严重影响患者生活质量和健康，迄今尚无根治方法。虽然现有多种先进生物和小分子药物活跃于治疗领域，仍存在疗效提升和给药便利性不足的亟需，尤其是针对诱导阶段需静脉输注的生物制剂。特异性抑制IL-23p19亚单元的药物在炎症缓解方面显示出良好潜力。古塞奇尤单抗‌已在银屑病、银屑病关节炎及溃疡性结肠炎中获批，成为靶向IL-23治疗的重要成员，但其对克罗恩病的皮下诱导治疗疗效尚待确立。GRAVITI研究正是在此背景下设计，以期验证古塞奇尤单抗‌ SC诱导与维持疗法在治疗克罗恩病中的可行性和优势。

研究方法

GRAVITI是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验，招募年龄≥18岁，确诊并有中重度活动性克罗恩病（CDAI评分≥220且≤450，伴液态或软便≥4次/d及腹痛评分≥2）。参与者随机分为三组：

• 古塞奇尤单抗‌ 400 mg SC每4周诱导，维持剂量100 mg SC每8周（n=115）；
• 古塞奇尤单抗‌ 400 mg SC每4周诱导，维持剂量200 mg SC每4周（n=115）；
• 安慰剂对照（n=117），16周后符合救援标准者可转换为古塞奇尤单抗‌治疗。

主要终点为12周临床缓解（CDAI <150）和内镜反应（基础SES-CD减半）率，辅以24周及48周临床和内镜指标，患者报告结局（PRO-2），及安全性评价。所有注射均保持盲法，通过预先设计的剂量和注射次数标准化操作。

研究结果

1. 患者基线特征

2. 主要疗效终点（12周）

• 临床缓解率：古塞奇尤单抗‌ 400 mg SC诱导组显著高于安慰剂（56.1% vs 21.4%，差值=34.9%，P<0.001）。
• 内镜反应率：古塞奇尤单抗‌组为41.3%，显著优于安慰剂（21.4%，差值=19.9%，P<0.001）。
• 患者报告症状缓解（PRO-2）和临床反应率也显著提升。

3. 维持治疗（24与48周）

• 24周临床缓解率：100 mg q8w组60.9%，200 mg q4w组58.3%，均显著优于安慰剂21.4%（P<0.001）。
• 48周临床缓解率分别为60.0%及66.1%，远高于安慰剂17.1%（P<0.001）。
• 48周内镜反应率亦明显更高（44.3%-51.3% vs 6.8%，P<0.001），并有更多患者达到内镜缓解及深度缓解。
• 古塞奇尤单抗‌均对生物制剂初治及失效患者有效，显示广泛适用性。

4. 炎症生物标志物及生活质量

• CRP 和粪便钙卫蛋白水平均显著下降。
• 基线有升高的CRP患者中，41.7%服用古塞奇尤单抗‌ 12周后CRP恢复正常。
• IBDQ评分显示生活质量改善。

5. 安全性及耐受性

• 跟踪至48周，古塞奇尤单抗‌组与安慰剂组不良事件发生率相似，严重不良事件发生率更低。
• 注射部位反应率极低（1%），无严重注射反应。
• 免疫原性发生率低（8.8%有抗体，1.1%为中和抗体），无影响治疗效果或安全性。
• 无活动性结核或免疫介导严重不良反应报道。
• 死亡1例，非药物相关。

图：12周临床缓解和内镜反应率对比图

图：24周和48周临床缓解及内镜反应趋势图

研究意义与价值

GRAVITI研究首次在Ⅲ期临床背景下，确认了古塞奇尤单抗‌完全皮下给药方案在中重度克罗恩病中具有显著且迅速的治疗效果，突破了必须进行静脉诱导的传统限制，极大提升了治疗便利性和患者依从性。古塞奇尤单抗‌疗效与此前GALAXI系列IV诱导试验高度一致，显示了剂型转换带来的高效非劣性。此外，古塞奇尤单抗‌对不同既往生物治疗经历患者均有效，表明其在临床应用中具有广泛的受益人群。低免疫原性和良好安全性证明了其长期应用的可行性。未来可进一步探索不同维持剂量间的个体化调整、联合其他治疗方案的协同效应，以及更长期疗效和安全性数据积累，为临床治疗决策提供更全面的证据支持。

原始出处

Hart A, Panaccione R, Steinwurz F, Danese S, Hisamatsu T, Cao Q, Ritter T, Seidler U, Olurinde M, Vetter ML, Yee J, Yang Z, Wang Y, Johanns J, Han C, Sahoo A, Terry NA, Sands BE, D’Haens G, on behalf of the GRAVITI Study Group. Efficacy and Safety of 古塞奇尤单抗‌ Subcutaneous Induction and Maintenance in Participants With Moderately to Severely Active Crohn’s Disease: Results From the Phase 3 GRAVITI Study. Gastroenterology. 2025;169(2):308-325. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2025.02.033

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