多药耐药性（MDR）现象几乎在所有癌症类型中都会在疾病进展和治疗过程中出现，导致治疗效果下降，疾病复发和转移。MDR是指癌细胞对多种具有不同化学结构和作用机制的抗癌药物产生耐药性的能力，这种耐药性不仅限制了治疗的有效性，还可能导致疾病复发和转移。MDR的出现使得治疗选择更加有限，增加了治疗的复杂性和难度。

MDR的机制复杂多样，包括药物外排泵的过表达、药物靶点的改变、旁路信号通路的激活、药物代谢的改变以及肿瘤微环境的重塑等。其中，药物外排泵（如ATP结合盒家族转运蛋白ABCB1，即P-糖蛋白）的过表达是MDR的一个主要机制，通过减少药物在细胞内的积累来降低药物的毒性。此外，癌细胞可能通过改变药物靶点的结构或功能来抵抗药物的作用，或者通过激活旁路信号通路来绕过药物的作用机制，从而维持细胞生存和增殖。药物代谢途径的改变和肿瘤微环境的变化，如缺氧和免疫抑制，也可以促进MDR的发生。

杭州医科大学葛明华、圣约翰大学陈哲生和中山大学柯尊富等人全面综述了癌症治疗中的多药耐药性（MDR）问题，包括其背后的机制、临床研究进展以及克服MDR的潜在策略。相关内容以“Understanding and overcoming multidrug resistance in cancer”为题发表在《Nature Reviews Clinical Oncology》上。

【主要内容】

1. MDR的机制

药物外排泵的过表达：ATP结合盒（ABC）家族转运蛋白（如ABCB1和ABCG2）的过表达是MDR的主要机制之一。这些转运蛋白可以将药物从细胞内泵出，减少药物在细胞内的积累，从而降低药物的毒性。

药物靶点的改变：癌细胞可能通过突变或表达变化来改变药物靶点的结构或功能，从而抵抗药物的作用。例如，EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后可能出现耐药性，部分原因是靶点基因的二次突变（如T790M）。

旁路信号通路的激活：癌细胞可以通过激活旁路信号通路来绕过药物的作用机制，维持细胞生存和增殖。例如，MAPK信号通路的激活可以导致对EGFR抑制剂的耐药性。

药物代谢的改变：癌细胞可能通过改变药物代谢途径来减少药物的毒性。例如，CYP450酶家族的表达增加可以加速药物的代谢和解毒。

肿瘤微环境的重塑：肿瘤微环境（TME）的变化，如缺氧、免疫抑制等，也可以促进MDR的发生。例如，缺氧可以诱导HIF-1α的表达，进而激活多种耐药相关基因。

图1 MDR研究的关键里程碑

图2 促成癌症多药耐药性的关键信号通路

2. 临床前和临床研究方法

药物选择的细胞系模型：通过反复暴露细胞于抗癌药物，选择稳定的耐药克隆。这些模型可以用于研究耐药机制，但可能存在耐药表型不稳定和耐药倍数低的问题。

基因编辑细胞模型：利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术直接操纵特定基因，验证已知的耐药机制或筛选与治疗反应相关的基因。这些模型可以提供更精确的机制研究，但也可能因脱靶效应而产生假阳性或假阴性结果。

体内模型：包括细胞系来源的异种移植模型（CDX）和患者来源的异种移植模型（PDX）。这些模型可以更全面地模拟肿瘤的药代动力学和药效学相互作用。PDX模型尤其能够更好地反映肿瘤的异质性和微环境，但仍然存在局限性，如免疫缺陷和基因漂移。

3. 克服MDR的策略

增加药物积累：通过抑制药物外排泵（如ABCB1抑制剂）或优化药物递送系统（如纳米粒子技术）来增加药物在癌细胞内的积累。尽管ABCB1抑制剂在临床试验中未能显著改善患者预后，但纳米粒子技术在提高药物稳定性和靶向递送方面显示出潜力。

靶向代谢变化：通过靶向癌细胞的代谢途径（如糖酵解、脂肪酸合成等）来克服耐药性。例如，抑制糖酵解途径中的关键酶（如己糖激酶）可以增强癌细胞对化疗药物的敏感性。

开发新型抑制剂和联合治疗：通过开发新一代抑制剂和联合治疗策略来克服MDR。例如，联合使用分子靶向药物和免疫治疗可以提高治疗效果。

免疫治疗：通过免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞疗法等免疫治疗手段来克服MDR，这些方法通过激活免疫系统来攻击耐药癌细胞。

靶向癌症干细胞（CSCs）：通过靶向CSCs来克服MDR，因为CSCs在维持肿瘤耐药性方面起着关键作用。例如，靶向Hedgehog信号通路可以减少CSCs的数量，从而提高治疗效果。

图3MDR的主要机制和相应的治疗策略

【全文总结】

本文提供了MDR机制、临床研究进展和潜在治疗策略的全面综述，为研究人员和临床医生提供了宝贵的参考。强调了将实验室发现转化为临床应用的重要性，提出了未来研究的方向和策略。提出了个性化治疗的概念，强调了通过分子诊断和生物标志物检测来优化治疗方案的重要性。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41571-025-01059-1

Tags： IF：82.2！浙江省人民医院院长葛明华教授，第一作者发Nature系列综述：全面总结癌症耐药性！