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卵巢储备功能是指女性卵巢内可募集的卵泡数量和质量，反映了女性的生育潜能。卵巢储备功能下降（decreased ovarian reserve，DOR）是因卵母细胞的数量减少及质量下降所致卵巢功能不足。DOR的患病率达10%~35%，且呈年轻化趋势，是影响女性生育力的重要原因。DOR的病因复杂且具有高度的异质性，与遗传因素密切相关，但是DOR的遗传学病因尚需进一步明确。阐明DOR的病因及发病机制，是实现早期诊断和预警的重要基础。鉴定新的DOR致病基因并开展致病机制研究，将为DOR的分子诊断及遗传咨询提供依据，并为DOR的治疗提供潜在的分子靶点。

重庆市妇幼保健院（重庆医科大学附属妇女儿童医院）生殖医学中心的李竞宇/黄国宁教授团队在本刊发表了题为“Identification of the homozygous truncating mutation in CNTD1 as a novel genetic cause of diminished ovarian reserve”的研究论文。这项研究鉴定出一个新的DOR候选致病基因CNTD1，为DOR的早期分子诊断提供了依据。

1.在DOR患者家系中发现CNTD1基因变异

研究团队收集到一例DOR家系的临床资料，患者23岁，表现为原发不孕、卵巢储备功能减退，AMH为0.63 ng/mL，卵巢窦卵泡数较少。通过辅助生殖技术，患者在三次助孕周期中均获卵数较少，未获得可移植胚胎。研究团队通过全外显子组测序发现患者携带了CNTD1基因（Cyclin N-terminal domain containing 1）的纯合剪接变异，并通过Sanger测序表明了该纯合突变分别来源于患者的父母（图1）。CNTD1是减数分裂相关基因，动物模型中已有报道显示Cntd1缺陷可能通过损害减数分裂过程而影响其生殖功能。但是，CNTD1基因变异在人类生殖相关疾病中未见报道，CNTD1基因是否在人类生殖中发挥重要功能仍不清楚。

图1 CNTD1基因变异导致DOR临床表型及遗传学分析（原文中Figure 1）

2. 验证CNTD1基因变异的致病性

基于发现的CNTD1基因变异进行致病性分析，该突变位点在物种间高度保守，该变异在多个人群数据库均未检出，且利用多个生信分析数据库包括RDDCSC、HSF、SpliceAI等对该突变进行剪切预测，预测结果均提示突变影响剪切，表明了该变异罕见且致病性较强。为进一步验证CNTD1基因变异对剪接的影响，作者通过minigene等方法验证了该变异影响CNTD1基因mRNA的正常剪接，导致外显子跳跃（图2）。同时，利用CRISPR-cas9构建的Cntd1基因敲除小鼠也表现出显著的卵泡数减少、卵巢偏小等表型，与携带CNTD1基因变异患者的卵巢储备功能降低表型一致。

图2 CNTD1基因变异影响基因mRNA的正常剪接（原文中Figure S1）

这项研究发现了一个新的DOR候选致病基因CNTD1，为理解CNTD1基因变异对人类生殖疾病的影响奠定了基础，并为DOR的早期诊断、治疗提供了新的分子靶点和理论依据。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225003897

引用这篇文章：

Sun L, Chen Y, Tong K, et al. Identification of the homozygous truncating mutation in CNTD1 as a novel genetic cause of diminished ovarian reserve. Genes Dis. 2026;13(5):101900.

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