具核梭菌（F. nucleatum）是三阴性乳腺癌中一种关键的肿瘤内病原体，与化疗药物耐药性、免疫抑制及肿瘤转移密切相关。

2025年7月31日，天津大学吴送姑、韩丹丹共同通讯在Advanced Functional Materials上在线发表题为“Dual-Targeted Biomimetic Hybrid Nanovesicles for Tumor Microenvironment Reprogramming and Intratumoral Bacteria Eradication in Triple-Negative Breast Cancer”的研究论文。研究开发具核梭菌-4T1杂化细胞膜囊泡（HMV）功能性脂质纳米颗粒，并用抗肿瘤RS17肽装饰其，旨在共同递送化疗药物阿霉素、光敏剂IR820和免疫调节剂聚二甲双胍（DPI@HMV-RS17）。

HMV和RS17肽的双重靶向能力导致DPI@HMV-RS17在肿瘤部位靶向积累，精准杀伤瘤内细菌和肿瘤细胞。此外，DPI@HMV-RS17 可以诱导免疫原性细胞死亡，从而增强免疫原性并进一步促进树突状细胞的成熟和细胞毒性 T 细胞浸润。此外，DPI@HMV-RS17可以通过阻断CD47-SIRPα信号传导，有效诱导巨噬细胞进入M1样表型，从而导致肿瘤细胞的吞噬作用。因此，免疫抑制肿瘤微环境被逆转，显着增强抗肿瘤免疫反应。激光照射后，DPI@HMV-RS17通过各组分之间的紧密协同作用，在具核梭菌定植的4T1乳腺肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤效果，不仅抑制了肿瘤生长，还防止了肺转移和肿瘤复发，为促进细菌定植肿瘤的免疫治疗提供了新的见解和潜在的应用前景。

三阴性乳腺癌（TNBC）被认为是最恶性的乳腺癌亚型。尽管手术、放疗、和化疗被广泛用于TNBC的治疗，但许多患者仍然遭受严重的并发症。目前，免疫治疗已显示出显著的抗肿瘤疗效，延长了TNBC患者的生存期，在癌症治疗中具有巨大的应用前景。不幸的是，由于免疫抑制性肿瘤微环境，免疫治疗对TNBC患者的治疗效果仍然不尽如人意。因此，迫切需要确定限制TNBC患者免疫应答的因素，并设计更有效的策略来增强免疫治疗。

过去的几年里，越来越多的证据表明，微生物群在肿瘤进展，治疗反应和癌症易感性中起着重要作用。然而，金黄色葡萄球菌可能潜在地减轻TNBC的风险，因为其细胞外粘附可以阻碍TNBC的粘附和骨转移。越来越多的证据表明，具核梭菌在TNBC中占主导地位，瘤驻留的细胞内具核梭菌通过上调肿瘤细胞来源的基质金属蛋白酶加速TNBC的进展和转移。此外，具核梭菌可以主动与乳腺癌细胞结合，促进免疫逃逸。更重要的是，具核梭菌显著降低了细胞毒性T淋巴细胞的比例。因此，清除肿瘤内的具核梭杆菌可能为增强三阴性乳腺癌的免疫治疗提供一种潜在策略。尽管已有研究将具核梭杆菌确定为三阴性乳腺癌和结直肠癌的潜在治疗靶点，但研究人员通常采用抗生素来清除肿瘤内定植的细菌。然而，抗生素也会非选择性地杀死在维生素合成和食物消化中起重要作用的“有益”细菌。更重要的是，长期使用抗生素会导致细菌耐药性的产生。

最近，用于联合治疗的一体化纳米颗粒引起了广泛的关注。光疗已被广泛用于治疗细菌感染的肿瘤。PTT诱导的高温和PDT产生的活性氧（ROS）可以有效地消除肿瘤内的细菌并杀死癌细胞。更重要的是，PTT和PDT可诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD），进一步激活和增强抗肿瘤免疫应答。新型吲哚菁绿（IR820）是一种有前途的近红外（NIR）光敏剂，已广泛用于PTT和PDT的抗菌和抗肿瘤治疗。因此，在纳米平台内组合DOX和IR 820可以显著增强抗肿瘤作用。

虽然PTT和PDT被认为是有前途的抗肿瘤治疗方法。然而，大多数实体瘤都存在缺氧，这严重阻碍了氧依赖性PDT的有效性。目前，有几种方法已经报道可以逆转肿瘤缺氧。减少肿瘤细胞的耗氧量是缓解肿瘤缺氧的最有效策略。二甲双胍（MET）是一种因其抑制肿瘤生长的能力而在临床上广泛使用的药物。过表达的热休克蛋白（HSP）可以增强肿瘤细胞的热适应性，修复热引起的蛋白质损伤，从而降低PTT的功效。有趣的是，MET可以通过降低细胞内ATP的含量来显著抑制HSPs的表达。此外，MET可以增强细胞毒性T淋巴细胞的活性，并有效地将M2样巨噬细胞恢复为M1表型。MET向肿瘤部位的靶向递送具有巨大的应用前景。

目前还没有关于在纳米平台中联合光疗、化疗和免疫治疗来精确治疗核梭菌定植的TNBC的报道。在此，研究者首先通过壳聚糖与双氰胺共价反应合成聚二甲双胍（POM），以增强抗菌和抗肿瘤作用。随后，将合成的POM与带负电荷的透明质酸（HA）和IR 820通过静电驱动自组装混合以获得缩合物PHI核。随后，将水溶性的PHI核和疏水性的化疗药物DOX分别包封在脂质体的亲水腔和磷脂双层中，得到DPI@LNP。然后，用具核梭菌-4T1杂交细胞膜囊泡（HMV）包被DPI@LNP以获得功能性DPI@HMV纳米囊泡。最后，采用后插入法将 DSPE-PEG-Mal-RS17 肽（RS17 肽）插入 DPI@HMV 中，构建 DPI@HMV-RS17 纳米颗粒。

DPI@HMV-RS17 可有效靶向肿瘤部位，这得益于 HMV 的同源靶向能力以及 RS17 肽与癌细胞表面表达的 CD47 之间的主动亲和力。此外，RS17 肽还可通过阻断 CD47-SIRPα信号通路，诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。在被内化并经激光照射后，POM、阿霉素和 IR820 被释放，以清除肿瘤内的具核梭杆菌、有效杀伤肿瘤细胞并诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡。更重要的是，HMV 可作为一种安全的免疫调节剂，而死亡的具核梭杆菌释放的脂多糖（LPS）可进一步诱导树突状细胞（DC）成熟和细胞毒性 T 细胞浸润。因此，免疫抑制性肿瘤微环境得以逆转，更多巨噬细胞被极化为 M1 样巨噬细胞，从而吞噬更多肿瘤细胞。借助该纳米平台中光疗法、化疗和免疫疗法的有效结合，DPI@HMV-RS17 在具核梭菌-4T1乳腺癌小鼠模型中不仅表现出优异的抑制肿瘤生长和转移的能力，还具有出色的长期免疫记忆功能以抑制肿瘤复发。

图1A）DPI@ HMV-RS 17纳米颗粒的制造过程；B）DPI@ HMV-RS 17纳米颗粒通过重塑TNBC的免疫抑制微环境来抑制核梭菌感染的肿瘤的生长和肿瘤复发的治疗机制（摘自Advanced Functional Materials） 

参考消息：

https://doi.org/10.1002/adfm.202510695

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