ALK+间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种侵袭性T细胞淋巴瘤，当前标准治疗包括化疗联合维布妥昔单抗（BV），治愈率约为70%。然而高达30-40%的患者会复发或进展，且现有治疗如ALK抑制剂克唑替尼的疗效有限。PTPN2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，在炎症、肿瘤发生和免疫调节中发挥重要作用。近期研究发现PTPN2是癌症免疫治疗的潜在靶点，但其在ALK+ ALCL中的作用尚未明确。

因此江苏省人民医院徐卫/梁金花教授团队开展研究，探讨了PTPN2在ALK+ ALCL中的功能及AC484的治疗潜力。研究结果近日发表于《Advanced Science》。同时该项研究还入选了2025年EHA的口头发言（S252）。

该研究通过DepMap数据库分析，发现PTPN2在ALK+ ALCL细胞系中高表达且为生存依赖基因。免疫印迹和免疫组化证实PTPN2在ALK+ ALCL患者样本中显著高表达。CRISPR/Cas9敲除PTPN2显著抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，而在其他B/T细胞淋巴瘤中无此效应。

该研究首次揭示PTPN2在ALK+ ALCL中的致癌作用，其通过HIF1A-TFRC轴调控PINK1-PRKN依赖性线粒体自噬，维持线粒体稳态并促进肿瘤存活。AC484作为PTPN2/N1抑制剂，可通过破坏这一通路展现显著抗肿瘤活性。尽管PTPN2在其他肿瘤中可能发挥抑癌作用，但其在ALK+ ALCL中的促癌功能凸显了靶向治疗的潜力。未来需进一步扩大样本验证，并探索AC484在临床中的应用。

Key point：

• PTPN2 promotes ALK+ ALCL progression through TFRC-mediated PINK1-PRKN-dependent mitophagy.

• AC484 disrupts mitochondrial function and mitophagy, highlighting its therapeutic potential for ALK+ ALCL

• These findings provide a basis for further clinical trials of AC484 and offer insights into treatment strategies for ALK+ ALCL patients with poor prognosis.

参考文献

W.-T. Wang, Z.-W. Duan, T.-Y. Xing, W. Hua, K.-X. Du, C.-Y. Shang, Y.-F. Wu, L. Wang, J.-Y. Li, R. Gao, J.-H. Liang, W. Xu, PTPN2 Inhibition Disrupts Mitochondrial Renewal and Blocks TFRC-Mediated Mitophagy to Exert Anti-Tumor Activities in ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma. Adv. Sci. 2025, e14282. https://doi.org/10.1002/advs.202414282

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